Właściwości farmakodynamiczne

Preparat Penlac (875 mg amoksycyliny + 125 mg kwasu klawulanowego) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania wewnętrznego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy. Kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) dla tego połączenia to J01CR02.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności jednego lub więcej enzymów, określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – penicillin-binding proteins), które uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu – kluczowego składnika strukturalnego ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia integralności ściany komórkowej bakterii, co w konsekwencji zazwyczaj skutkuje lizą komórki i śmiercią drobnoustroju.²

Skuteczność amoksycyliny jest ograniczona przez wrażliwość na rozkład przez enzymy beta-laktamazy, które są wytwarzane przez bakterie oporne. Drobnoustroje produkujące te enzymy nie są wrażliwe na działanie samej amoksycyliny.³

Kwas klawulanowy wykazuje strukturę podobną do penicylin (jest beta-laktamem), jednak jego kluczowa rola polega na unieczynnianiu niektórych enzymów beta-laktamazy, dzięki czemu zapobiega enzymatycznej degradacji amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie posiada istotnego klinicznie działania przeciwbakteryjnego, a jego funkcja ogranicza się do ochrony amoksycyliny przed inaktywacją.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem determinującym skuteczność amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie w organizmie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego drobnoustroju. Ten parametr jest uznawany za kluczowy wyznacznik efektywności terapeutycznej tego antybiotyku.⁵

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym wynika z dwóch głównych mechanizmów:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie podlegają hamowaniu przez kwas klawulanowy, a należące do klas B, C i D. Te enzymy mogą skutecznie degradować amoksycylinę pomimo obecności inhibitora beta-laktamaz.⁷
• Modyfikacja struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa antybiotyku do miejsca docelowego w komórce bakteryjnej i w konsekwencji do nieskuteczności leku.⁸

Dodatkowo, ograniczona przepuszczalność błony komórkowej bakterii lub obecność aktywnych mechanizmów pompy wyrzutowej może przyczyniać się do rozwoju oporności lub ją wzmagać. Zjawiska te są szczególnie istotne w przypadku bakterii Gram-ujemnych.⁹

Wartości graniczne

Do oceny wrażliwości patogenów na amoksycylinę z kwasem klawulanowym stosuje się wartości graniczne MIC (minimalne stężenie hamujące) określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST). Poniższa tabela przedstawia aktualne wartości graniczne zgodne z wersją 10.0 (stan na styczeń 2020).¹⁰

Przy interpretacji wyników badań lekowrażliwości należy uwzględnić następujące uwagi:¹¹

1. Wartości graniczne aminopenicyliny dla Enterobacterales zostały opracowane dla podania dożylnego. Wartości graniczne dla podania doustnego mają zastosowanie jedynie w przypadku niepowikłanych zakażeń układu moczowego (ZUM). Wartości graniczne dla innych zakażeń są obecnie w trakcie weryfikacji.
2. Dla celów oznaczania lekowrażliwości przyjęto stężenie kwasu klawulanowego wynoszące 2 mg/l.
3. Wartości graniczne dla gronkowców dotyczą stężenia oksacyliny.

Dodatkowe informacje dotyczące interpretacji wartości granicznych dla określonych gatunków bakterii:¹²

• Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G można przewidywać na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylinę benzylową.
• Wrażliwość Streptococcus pneumoniae określa się na podstawie oznaczenia wartości dla ampicyliny.
• W przypadku izolatów wrażliwych na penicylinę benzylową, wrażliwość może być prognozowana na podstawie wyniku oznaczania wrażliwości na penicylinę benzylową lub ampicylinę. Natomiast dla izolatów opornych na penicylinę benzylową, wrażliwość określa się na podstawie wyniku oznaczenia wrażliwości na ampicylinę.

Występowanie oporności

Należy zaznaczyć, że częstość występowania oporności bakterii na leki może ulegać zmianom w czasie oraz wykazywać różnice geograficzne. Z tego względu konieczne jest odniesienie się do lokalnych danych dotyczących lekooporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach gdy lokalna częstość występowania oporności jest na tyle wysoka, że skuteczność leku jest wątpliwa przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹³

Drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów ze względu na ich wrażliwość na połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym.¹⁴

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Paciorkowce z grupy viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁵

• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:¹⁶

• Bacteroides fragilis
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁷

• Enterococcus faecium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁸

• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris

Drobnoustroje z opornością naturalną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁹

• Acinetobacter sp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter sp.
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas sp.
• Serratia sp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje:²⁰

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Dodatkowe uwagi kliniczne

Przy stosowaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym należy uwzględnić następujące istotne informacje kliniczne:²¹

• Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę wykazują również oporność na preparat złożony z amoksycyliny i kwasu klawulanowego.
• W leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny, nie należy stosować tej postaci preparatu amoksycyliny z kwasem klawulanowym.

Należy również odnotować, że w niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% izolatów bakteryjnych.²²