Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania oksykodonu chlorowodorku obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności oraz wpływ na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym.¹

Działanie teratogenne i wpływ na reprodukcję

W przeprowadzonych badaniach oceniających wpływ oksykodonu na reprodukcję i wczesny rozwój zarodkowy u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na samce i samice przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała. Badania nie wykazały również działania teratogennego u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg na dobę oraz u królików przy dawkach do 125 mg/kg na dobę.²

Należy jednak zauważyć, że w indywidualnej ocenie statystycznej płodów królików zaobserwowano zmiany rozwojowe w postaci zwiększonej częstości występowania (27) kręgu przedkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Istotne jest jednak, że ocena statystyczna całych miotów, a nie poszczególnych płodów, wykazała jedynie zwiększenie częstości występowania dodatkowego kręgu przedkrzyżowego w grupie samic otrzymujących najwyższą dawkę 125 mg/kg masy ciała.³ Ponieważ dawka ta wiązała się z poważnymi objawami toksyczności farmakologicznej u ciężarnych samic, obserwowane zmiany u płodów można uznać za wtórne następstwo ciężkiej toksyczności matczynej.⁴

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała i spożycia pokarmu przy dawkach ≥ 2 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. W pokoleniu F1 masa ciała była zmniejszona przy dawce 6 mg/kg masy ciała na dobę.⁵ Nie stwierdzono natomiast wpływu na rozwój fizyczny, parametry odruchowe, czuciowe ani na zachowanie i wskaźniki reprodukcyjne w pokoleniu F1. Poziom NOAEL (ang. no observable adverse effect level – poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) dla pokolenia F1 wynosił 2 mg/kg masy ciała na dobę, zaś poziom, przy którym obserwowano działania niepożądane to 6 mg/kg masy ciała na dobę. W przypadku pokolenia F2 nie odnotowano wpływu przy żadnej z badanych dawek.⁶

Działanie mutagenne i genotoksyczność

Przeprowadzone badania in vitro oraz in vivo wykazały, że ryzyko genotoksycznego działania oksykodonu na ludzi jest minimalne lub nie występuje przy stężeniach ogólnoustrojowych osiąganych podczas leczenia.⁷ W ramach oceny potencjału genotoksycznego przeprowadzono następujące badania:

• Bakteryjny test mutagenności – wynik negatywny⁸
• Badanie mikrojąderkowe in vivo u myszy – wynik negatywny⁹
• Test in vitro mysiego chłoniaka – wynik pozytywny w obecności aktywatora (frakcji S9 wątroby szczura) po podaniu dawki większej niż 25 μg/ml¹⁰

Przeprowadzono również dwie próby oceniające potencjał oksykodonu do wywoływania aberracji chromosomalnych in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:

• W pierwszej próbie:
  • Bez aktywacji metabolicznej – wynik negatywny
  • Z zastosowaniem aktywatora (frakcji S9 wątroby szczura) – wynik pozytywny w punkcie czasowym po 24 godzinach
  • Pomiary w innych punktach czasowych oraz po 48 godzinach ekspozycji – wynik negatywny
• W drugiej próbie – oksykodon nie wykazał potencjału klastogennego zarówno z zastosowaniem, jak i bez zastosowania aktywacji metabolicznej, niezależnie od stężenia i punktu czasowego¹¹

Potencjał rakotwórczy

Należy odnotować, że nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze oksykodonu.¹²