Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Oxepilax

Produkt leczniczy Oxepilax (okskarbazepiną) należy stosować z zachowaniem szczególnych środków ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące ryzyka oraz niezbędnych środków ostrożności podczas leczenia tym lekiem, które powinny być brane pod uwagę przez lekarzy przepisujących Oxepilax.¹

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu okskarbazepiny do obrotu zaobserwowano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości klasy I, które mogą objawiać się jako: wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz anafilaksja. Szczególnie niebezpieczne są przypadki anafilaksji oraz obrzęku naczynioruchowego obejmującego krtań, głośnię, wargi i powieki, które mogą wystąpić zarówno po pierwszej, jak i kolejnych dawkach leku. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie okskarbazepiny i zastosować alternatywną metodę leczenia.²

Pacjenci, którzy w przeszłości doświadczyli reakcji nadwrażliwości na karbamazepinę, powinni zostać poinformowani, że u około 25-30% z nich może wystąpić podobna reakcja po zastosowaniu okskarbazepiny. Reakcje te mogą mieć charakter ciężkich reakcji skórnych. Co istotne, reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą również wystąpić u pacjentów, którzy wcześniej dobrze tolerowali karbamazepinę.³

Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości mogą obejmować: skórę, wątrobę, układ krwiotwórczy i limfatyczny lub inne narządy, występujące pojedynczo lub jako reakcje systemowe. W przypadku wystąpienia objawów reakcji nadwrażliwości, leczenie okskarbazepiną powinno zostać natychmiast przerwane.⁴

Ciężkie reakcje skórne

Bardzo rzadko w związku ze stosowaniem okskarbazepiny odnotowano przypadki poważnych reakcji skórnych, takich jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella, TEN)
• Rumień wielopostaciowy

Powyższe reakcje mogą występować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Średni czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wynosi 19 dni. Stany te mogą zagrażać życiu, a w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu, dlatego pacjenci, u których rozwiną się te objawy, mogą wymagać hospitalizacji. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji skórnej po zastosowaniu okskarbazepiny, pacjent powinien zostać natychmiast zbadany, a leczenie przerwane. Odnotowano przypadki nawrotu ciężkich reakcji skórnych po ponownym włączeniu okskarbazepiny.⁵

W przypadku przerwania leczenia z powodu reakcji skórnych należy rozważyć zastąpienie produktu Oxepilax innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby uniknąć napadów padaczkowych po odstawieniu leku. Nie należy ponownie podawać produktu Oxepilax pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości.⁶

Czynniki genetyczne związane z reakcjami skórnymi

Allel HLA-B*1502

U osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz osób pochodzenia tajskiego wykazano silny związek między obecnością allelu HLA-B*1502 a ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (SJS/TEN) podczas leczenia karbamazepiną. Ze względu na podobną budowę chemiczną okskarbazepiny do karbamazepiny, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju SJS/TEN również u pacjentów z allelem HLA-B*1502 przyjmujących okskarbazepinę.⁷

Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% populacji chińskiej Han oraz tajskiej. U pacjentów z tych grup etnicznych zaleca się, jeśli to możliwe, wykonanie badań na obecność tego allelu przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub pochodną chemicznie substancją czynną, w tym okskarbazepiną. Leczenie okskarbazepiną u pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność HLA-B*1502 można rozważyć jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.⁸

Wykonanie badań genetycznych należy również rozważyć w przypadku innych populacji azjatyckich, gdyż allel HLA-B*1502 jest u nich rozpowszechniony (np. występuje u ponad 15% mieszkańców Filipin i Malezji). Natomiast w populacjach pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, hiszpańskiego oraz u osób z Japonii i Korei częstość występowania tego allelu jest niska (<1%).⁹

Allel HLA-A*3101

Dane naukowe sugerują związek między obecnością allelu HLA-A*3101 a zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepożądanych reakcji skórnych wywołanych przez karbamazepinę, takich jak:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
• Osutka polekowa z eozynofilią (DRESS)
• Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• Wysypka grudkowo-plamista

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 jest zróżnicowana w różnych grupach etnicznych: od 2 do 5% u osób pochodzenia europejskiego i około 10% u osób pochodzenia japońskiego. U osób pochodzenia europejskiego obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji skórnych (głównie lżejszych) z 5% do 26%, podczas gdy brak tego allelu może zmniejszyć to ryzyko z 5% do 3,8%.¹⁰

W innych populacjach częstość występowania tego allelu szacuje się na poniżej 5%, z wyjątkiem niektórych grup, gdzie może osiągać:

• 5-12% u większości Australijczyków, Azjatów, mieszkańców Afryki i Ameryki Północnej
• Powyżej 15% w niektórych grupach etnicznych z Ameryki Południowej (Argentyna, Brazylia), Ameryki Północnej (plemiona Nawahów i Siuksów, Sonora Seri w Meksyku) oraz Południowych Indii (Tamil Nadu)
• 10-15% w innych rdzennych grupach etnicznych tych regionów

¹¹

Obecnie brak wystarczających danych uzasadniających rutynowe badania przesiewowe na obecność allelu HLA-A*3101 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub substancją o podobnej budowie chemicznej, taką jak okskarbazepina. U pacjentów pochodzenia europejskiego lub japońskiego z potwierdzonym występowaniem allelu HLA-A*3101, leczenie okskarbazepiną można rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.¹²

Ograniczenia badań genetycznych

Wyniki badań genetycznych nie powinny nigdy zastępować czujności klinicznej i właściwego monitorowania pacjenta. Należy pamiętać, że u wielu pacjentów rasy żółtej z dodatnim wynikiem na obecność HLA-B*1502 leczonych okskarbazepiną nie dojdzie do rozwoju SJS/TEN, podczas gdy zespoły te mogą wystąpić u pacjentów z ujemnym wynikiem, niezależnie od grupy etnicznej. Podobnie jest w przypadku allelu HLA-A*3101.¹³

Nie badano dokładnie roli innych czynników w rozwoju ciężkich reakcji skórnych, takich jak dawka leku przeciwpadaczkowego, stosowanie się do zaleceń terapeutycznych, jednoczesne przyjmowanie innych leków, choroby współistniejące oraz stopień kontroli dermatologicznej.¹⁴

Zalecenia dla fachowego personelu medycznego dotyczące badań genetycznych

W przypadku wykonywania badań na obecność allelu HLA-B*1502 zaleca się stosowanie „genotypowania HLA-B*1502” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie daje wynik dodatni, jeśli wykryty zostanie jeden lub dwa allele HLA-B*1502, a wynik ujemny – jeśli nie zostanie wykryty żaden allel HLA-B*1502.¹⁵

Podobnie, w przypadku badań na obecność allelu HLA-A*3101, zaleca się „genotypowanie HLA-A*3101” na poziomie wysokiej rozdzielczości. Badanie jest dodatnie, jeśli wykryty zostanie jeden lub dwa allele HLA-A*3101, a ujemne – jeśli nie zostanie wykryty żaden allel HLA-A*3101.¹⁶

Ryzyko nasilenia napadów padaczkowych

Podczas stosowania okskarbazepiny zgłaszano ryzyko nasilenia napadów padaczkowych. Zjawisko to obserwuje się szczególnie u dzieci, jednak może ono wystąpić również u dorosłych pacjentów. W przypadku nasilenia napadów padaczkowych produkt leczniczy Oxepilax należy odstawić.¹⁷

Hiponatremia

U maksymalnie 2,7% pacjentów leczonych okskarbazepiną obserwowano stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l. Hiponatremia w przypadku stosowania okskarbazepiny ma zazwyczaj przebieg bezobjawowy i nie wymaga zmiany dawkowania. Badania kliniczne wykazały, że stężenie sodu w surowicy powraca do normy po:

• Zmniejszeniu dawki
• Przerwaniu leczenia
• Wdrożeniu leczenia zachowawczego (np. ograniczenie przyjmowania płynów)

¹⁸

Przed rozpoczęciem leczenia okskarbazepiną należy oznaczyć stężenie sodu w surowicy u pacjentów:

• Ze współistniejącymi chorobami nerek przebiegającymi z małym stężeniem sodu (np. z zespołem przypominającym zespół niewłaściwego wydzielania wazopresyny)
• Leczonych jednocześnie produktami zmniejszającymi stężenie sodu (np. lekami moczopędnymi, desmopresyną)
• Przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. indometacynę)

Następnie stężenie sodu należy określić po około 2 tygodniach, a potem w odstępach miesięcznych przez pierwsze trzy miesiące leczenia lub w razie potrzeby. Te czynniki ryzyka odnoszą się szczególnie do osób w podeszłym wieku.¹⁹

U pacjentów leczonych okskarbazepiną, którym wprowadza się leczenie innymi lekami obniżającymi poziom sodu, również należy oznaczać stężenie sodu w surowicy. Ogólnie rzecz biorąc, jeśli wystąpią objawy świadczące o niedoborze sodu we krwi, zaleca się oznaczenie stężenia sodu. U pozostałych pacjentów stężenie sodu w surowicy należy oznaczać podczas rutynowych badań kontrolnych.²⁰

Wszystkim pacjentom z niewydolnością serca (pierwotną lub wtórną) należy regularnie kontrolować masę ciała w celu oceny retencji płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub nasilenia niewydolności serca należy sprawdzić stężenie sodu w surowicy. Jeśli stwierdzi się hiponatremię, u tych pacjentów należy ograniczyć podaż wody.²¹

Ze względu na bardzo rzadkie przypadki zaburzeń przewodzenia w sercu wywołane przez okskarbazepinę, pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami przewodzenia (np. blokiem przedsionkowo-komorowym, arytmią) wymagają dokładnego monitorowania.²²

Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy jest działaniem niepożądanym okskarbazepiny występującym niezbyt często. Biorąc pod uwagę znaczenie hormonów tarczycy dla pourodzeniowego rozwoju dzieci, zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u dzieci i młodzieży podczas stosowania produktu Oxepilax.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby u pacjentów stosujących okskarbazepinę, większość z nich miała łagodny przebieg. W przypadku podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy:

1. Ocenić czynność wątroby
2. Rozważyć przerwanie podawania okskarbazepiny

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia produktem Oxepilax. Dotyczy to zwłaszcza okresu ustalania dawki początkowej i zwiększania dawki. W tych przypadkach można rozważyć monitorowanie stężenia aktywnego metabolitu (MHD) w osoczu.²⁵

Reakcje hematologiczne

Po wprowadzeniu okskarbazepiny do obrotu rzadko zgłaszano przypadki:

• Agranulocytozy
• Niedokrwistości aplastycznej
• Pancytopenii

W przypadku pojawienia się objawów znaczącego zahamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć przerwanie leczenia.²⁶

Ryzyko myśli i zachowań samobójczych

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi, w tym okskarbazepiną, w różnych wskazaniach, obserwowano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych placebo badań dotyczących leków przeciwpadaczkowych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększenia ryzyka przez okskarbazepinę.²⁷

Z tego powodu należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjentom i ich opiekunom należy zalecić kontakt z lekarzem w przypadku pojawienia się oznak myśli lub zachowań samobójczych.²⁸

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Pacjentki w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, że jednoczesne stosowanie okskarbazepiny wraz z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać ich skuteczność. W związku z tym zaleca się stosowanie innych, niehormonalnych metod antykoncepcji podczas leczenia okskarbazepiną.²⁹

Spożywanie alkoholu

Ze względu na ryzyko addycyjnego działania uspokajającego, pacjenci leczeni okskarbazepiną powinni unikać spożywania alkoholu.³⁰

Odstawienie leku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę okskarbazepiny należy zmniejszać stopniowo, aby zminimalizować ryzyko nasilenia częstości napadów padaczkowych.³¹

Monitorowanie stężeń leku w osoczu

Mimo że związek między stężeniem okskarbazepiny w osoczu a jej dawkowaniem, skutecznością kliniczną i tolerancją leku nie jest jednoznaczny, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być przydatne w ocenie stosowania się pacjenta do zaleceń terapii oraz w sytuacjach, gdy dochodzi do zmian w eliminacji metabolitu (MHD), takich jak:

• Zmiany w czynności nerek
• Ciąża
• Jednoczesne stosowanie leków indukujących enzymy wątrobowe

³²

Informacja o zawartości sodu

Produkt Oxepilax zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³³