Właściwości farmakodynamiczne
Olzapin 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina jest wielofunkcyjnym lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin (kod ATC: N05A H03). Wykazuje działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni ją skutecznym preparatem w leczeniu zaburzeń psychotycznych i afektywnych¹.

Profil receptorowy i mechanizm działania

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów, w tym:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne muskarynowe: M1-M5
• Receptory alfa1-adrenergiczne
• Receptory histaminowe H1

Badania behawioralne na zwierzętach potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do receptorów obserwowanym w badaniach in vitro³.

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2, co potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i w modelach in vivo⁴. Ta właściwość może przyczyniać się do korzystnego profilu klinicznego olanzapiny, w tym do niższego ryzyka wywoływania działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.

Wpływ na neurony dopaminergiczne

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły ważnych informacji na temat selektywnego działania olanzapiny na szlaki dopaminergiczne. Wykazano, że lek selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za kontrolę funkcji motorycznych⁵. Ta selektywność tłumaczy, dlaczego olanzapina wykazuje działanie przeciwpsychotyczne przy mniejszym ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych.

W badaniach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te wywołujące katalepsję, która jest wskaźnikiem niepożądanych działań motorycznych⁶. Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach oceniających działanie przeciwlękowe (anksjolityczne)⁷, co może mieć znaczenie w leczeniu pacjentów z towarzyszącymi objawami lękowymi.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę w redukcji zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby⁸.

Na szczególną uwagę zasługuje międzynarodowe badanie porównawcze przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnio 16,6 punktu w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Prospektywna analiza zmiany nastroju wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad haloperydolem w poprawie nastroju (-6,0 vs -3,1; p=0,001)⁹. Wskazuje to na dodatkową korzyść terapeutyczną olanzapiny w postaci działania przeciwdepresyjnego, co jest istotne zwłaszcza w przypadku pacjentów z współwystępującymi objawami depresyjnymi.

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych udowodniono jej efektywność zarówno w leczeniu ostrej fazy manii, jak i w zapobieganiu nawrotom choroby¹⁰.

W leczeniu epizodów manii lub mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, olanzapina po trzech tygodniach terapii wykazała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo i walproinianem sodu. Ponadto, wykazano porównywalną skuteczność olanzapiny i haloperydolu, mierzoną odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia¹¹.

Skuteczność w terapii skojarzonej

Istotnym klinicznie aspektem jest skuteczność olanzapiny w terapii skojarzonej. W badaniu z udziałem pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (stosowanej jednocześnie z litem lub walproinianem) przynosiło znacząco większą redukcję objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia¹². Wskazuje to na synergistyczne działanie olanzapiny z klasycznymi stabilizatorami nastroju, co może być szczególnie korzystne u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na monoterapię.

Zapobieganie nawrotom

Długotrwała skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w 12-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po leczeniu olanzapiną. Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę. Wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej¹³. Dodatkowo stwierdzono statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji¹⁴.

W innym 12-miesięcznym badaniu oceniano skuteczność olanzapiny w porównaniu z litem w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem. Pacjentów następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii. Nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055)¹⁵. Wynik ten wskazuje, że olanzapina może być równie skuteczna jak lit w profilaktyce nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej.

W dłuższej, 18-miesięcznej obserwacji pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi¹⁶.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u dzieci i młodzieży są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych. Dostępne są wyniki badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) przeprowadzonych w grupie mniej niż 200 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat¹⁷. W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę.

Istotną kwestią w stosowaniu olanzapiny u młodzieży jest profil działań niepożądanych. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych¹⁸. Również zaburzenia metaboliczne występowały z większą intensywnością — wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych¹⁹.

Brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tych działań niepożądanych lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży²⁰. Dostępne informacje o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania ograniczają się głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych²¹, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie stosunku korzyści do ryzyka długotrwałej terapii olanzapiną w populacji pediatrycznej.