Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olzapin 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Wyniki badań przedklinicznych olanzapiny wskazują na określony profil bezpieczeństwa, charakterystyczny dla leków neuroleptycznych. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na układ krwiotwórczy, ocenę toksycznego wpływu na reprodukcję oraz analizę potencjału mutagennego i karcynogennego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano objawy charakterystyczne dla silnych neuroleptyków. U gryzoni wystąpiły typowe reakcje obejmujące: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna wynosiła w przybliżeniu 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazały większą tolerancję na olanzapinę, znosząc pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. W tej grupie obserwowano następujące objawy kliniczne: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. Podobną tolerancję dawki (do 100 mg/kg) zaobserwowano u małp, u których wystąpiła prostracja, a przy wyższych dawkach – zaburzenia świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów. Dominującymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na działanie hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu wysokich dawek obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne zmiany związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy obserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów stwierdzono niespecyficzne zmniejszenie liczby białych krwinek. Mimo tych zmian, nie wykazano dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

W przypadku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, trombocytopenia lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. Zaobserwowano jednak wpływ na funkcje reprodukcyjne zwierząt:

• U samców szczurów sedacja prowadziła do zaburzenia zdolności kojarzenia się
• Cykle płciowe samic były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę stwierdzono opóźnienie w rozwoju płodu oraz przejściowe zmniejszenie aktywności potomstwa

⁸

Działanie mutagenne

Przeprowadzone standardowe badania nie wykazały działania mutagennego lub klastogennego olanzapiny. Ocena obejmowała pełen zakres testów, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach prowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo.⁹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono brak działania karcynogennego olanzapiny.¹⁰