Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Olpinat 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olpinat

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny, substancji czynnej preparatu Olpinat, obejmowały szereg testów dotyczących toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz działania rakotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa leku.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny u gryzoni zaobserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy toksyczności, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określona średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane u nich kliniczne objawy obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp podobnie – pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności przewlekłej, obejmujących okres do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, głównymi obserwowanymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano zjawisko tolerancji w odniesieniu do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny stwierdzono zmniejszenie wskaźników wzrostu zwierząt laboratoryjnych.⁴

U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

W trakcie badań przedklinicznych obserwowano wpływ olanzapiny na obraz krwi u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów, które otrzymywały dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała/dobę, stwierdzono odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów zaobserwowano jednak:

• Sedację, która przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburzenia cykli płciowych po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

⁸

W badaniach na potomstwie szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

W pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach u ssaków in vitro i in vivo, olanzapina nie wykazała działania mutagennego ani klastogennego.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzone badania na myszach i szczurach pozwoliły stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania kancerogennego.¹¹