Właściwości farmakodynamiczne leku Olpinat

Olpinat zawierający olanzapinę należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, z podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin. Międzynarodowa klasyfikacja ATC przypisuje olanzapinie kod N05AH03. Jest to lek o szerokim spektrum działania terapeutycznego, wykazujący właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój.¹

Profil receptorowy i mechanizm działania

Olanzapina charakteryzuje się złożonym profilem powinowactwa do różnych układów receptorowych. Badania przedkliniczne wykazały, że substancja ta wiąże się z wysokim powinowactwem (Ki; < 100 nM) do następujących receptorów:²

• Serotoninowych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych: m1-m5
• α1-adrenergicznych
• Histaminowych receptorów H1

Eksperymenty behawioralne prowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów. Co istotne, w badaniach in vitro olanzapina wykazała większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2. Podobną przewagę aktywności wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z receptorami D2 zaobserwowano również w modelach in vivo.³

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły dowodów na selektywne działanie olanzapiny na neurony dopaminergiczne. Substancja ta skutecznie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), wywierając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za czynności motoryczne. Taki profil działania przyczynia się do niskiego ryzyka występowania pozapiramidowych działań niepożądanych. Potwierdza to fakt, że olanzapina wykazuje działanie przeciwpsychotyczne (osłabia warunkowy odruch unikania) w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję – zjawisko wskazujące na możliwe działania niepożądane związane z aktywnością motoryczną.⁴

Cechą wyróżniającą olanzapinę na tle innych leków przeciwpsychotycznych jest jej zdolność do zwiększania odpowiedzi w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje dodatkowe właściwości przeciwlękowe.⁵

Wyniki badań obrazowych

Badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik obrazowania mózgu dostarczyły kolejnych dowodów na specyficzny profil działania olanzapiny. W badaniu przeprowadzonym metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.⁶

Dodatkowe informacje uzyskano w badaniu obrazowym przeprowadzonym metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u osób chorych na schizofrenię. Wykazano, że pacjenci odpowiadający na leczenie olanzapiną charakteryzowali się mniejszym wysyceniem zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 niż pacjenci odpowiadający na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów D2 był natomiast porównywalny do tego, jaki obserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁷

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Dwa na dwa badania kontrolowane placebo oraz dwa na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię z objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazały istotną statystycznie przewagę olanzapiny zarówno w redukcji objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁸

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badanie to objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Prospektywna analiza zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1). Obserwacja ta wskazuje na potencjalne dodatkowe korzyści ze stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami depresyjnymi towarzyszącymi schizofrenii.⁹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również istotną skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, już po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

Warto podkreślić, że olanzapina jest również skuteczna w terapii skojarzonej. W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹¹

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom

Długoterminowa skuteczność olanzapiny została potwierdzona w kilku badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, a następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²
2. W innym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055). Wynik ten, choć na granicy istotności statystycznej, wskazuje na porównywalną skuteczność olanzapiny i litu – złotego standardu w terapii choroby afektywnej dwubiegunowej.¹³
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji pediatrycznej są ograniczone. Olanzapina nie była szeroko badana w tej grupie wiekowej, a dostępne informacje pochodzą głównie z krótkotrwałych badań klinicznych. Kontrolowane badania dotyczące skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) obejmują:¹⁵

• 6-tygodniowe badania w schizofrenii
• 3-tygodniowe badania w manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową

Łącznie w tych badaniach uczestniczyło mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁶

Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano istotny wzrost masy ciała, który był większy niż u dorosłych pacjentów. Podobnie, zmiany w parametrach metabolicznych były bardziej wyraźne w tej grupie wiekowej. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych.¹⁷

Ograniczeniem dostępnych danych jest brak informacji z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tych zmian metabolicznych oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania w tej populacji pochodzą głównie z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co ogranicza możliwość formułowania jednoznacznych wniosków.¹⁸