Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olanzapine APC

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny, substancji czynnej produktu leczniczego Olanzapine APC, obejmowały szereg testów toksykologicznych, reprodukcyjnych, mutagennych i rakotwórczych, dostarczając kompleksowych danych na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji przed wprowadzeniem jej do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano objawy charakterystyczne dla silnych neuroleptyków. U gryzoni po doustnym podaniu leku wystąpiły typowe objawy takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W badaniach na psach stwierdzono, że zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Obserwowane objawy kliniczne obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. U małp podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała powodowało prostrację, a większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt: u myszy (badania trwające do 3 miesięcy), u szczurów i psów (badania trwające do 1 roku). Główne objawy obserwowane podczas tych badań to: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na efekt hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po podaniu dużych dawek olanzapiny zaobserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby krążących leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby krążących leukocytów. Nie znaleziono jednak dowodów na cytotoksyczne działanie olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących olanzapinę w dawce 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak wpływ leku na parametry reprodukcyjne u szczurów. Sedacja powodowana przez olanzapinę prowadziła do zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka), natomiast parametry reprodukcyjne ulegały zaburzeniu po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁸

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁹

Działanie mutagenne

W kompleksowych badaniach genotoksyczności olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Przeprowadzono pełen zakres testów standardowych, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy u ssaków zarówno in vitro, jak i in vivo, a wszystkie wyniki były negatywne.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze olanzapiny. Na podstawie wyników badań na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹¹

Zestawienie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa