Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina jest złożonym lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym wielokierunkowe działanie poprzez oddziaływanie na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Charakteryzuje się szerokim spektrum aktywności farmakologicznej, co determinuje jej skuteczność w leczeniu różnych zaburzeń psychicznych, szczególnie schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin. Kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) olanzapiny to N05A H03.²

Profil receptorowy i mechanizm działania

Badania przedkliniczne wykazały wysokie powinowactwo olanzapiny (Ki; <100 nM) do szerokiego spektrum receptorów neuronalnych, obejmujących receptory: serotoninowe (5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆), dopaminowe (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), cholinergiczne receptory muskarynowe (M₁-M₅), α₁-adrenergiczne oraz histaminowe receptory H₁. Taki profil receptorowy tłumaczy złożone działanie farmakologiczne tego leku.³

Badania behawioralne na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z obserwowanym profilem wiązania do receptorów. Co istotne, badania in vitro wykazały, że olanzapina charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż dopaminowych D₂. Podobną przewagę aktywności wobec receptorów 5HT₂ nad D₂ zaobserwowano w modelach in vivo.⁴

Selektywność działania i efekty neurofizjologiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały istotną selektywność działania olanzapiny na układ dopaminergiczny. Lek wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (neurony A10), wywierając jednocześnie minimalny wpływ na drogi prążkowiowe (neurony A9) zaangażowane w kontrolę funkcji motorycznych. Ta selektywność działania tłumaczy niskie ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych podczas stosowania olanzapiny.⁵

W testach farmakologicznych olanzapina wykazywała działanie przeciwpsychotyczne w dawkach mniejszych niż te, które wywołują katalepsję. Katalepsja jest zjawiskiem wskazującym na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w testach anksjolitycznych, co sugeruje dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁶

Badania neurooobrazowe receptorów mózgowych

Badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik neuroobrazowania potwierdziły specyficzny profil działania olanzapiny na poziomie receptorowym. W badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej olanzapiny (10 mg) wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT_2A niż receptorów dopaminergicznych D₂.⁷

Dodatkowo, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią wykazało istotne różnice w wysyceniu receptorów D₂ w prążkowiu w zależności od odpowiedzi na leczenie różnymi lekami przeciwpsychotycznymi. U pacjentów pozytywnie odpowiadających na leczenie olanzapiną zaobserwowano mniejsze wysycenie receptorów D₂ niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów był porównywalny do zaobserwowanego u pacjentów skutecznie leczonych klozapiną.⁸

Skuteczność kliniczna olanzapiny w badaniach klinicznych

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z aktywnym komparatorem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią, wykazano, że leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych (omamy, urojenia, dezorganizacja myślenia), jak i negatywnych (apatia, wycofanie społeczne, spłycenie afektu).⁹

Szczególnie istotne są wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby, przeprowadzonego na dużej grupie 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wyjściowa wartość 16,6 punktów w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna zmiany nastroju w stosunku do wartości wyjściowych wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny (poprawa o 6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (poprawa o 3,1 punktów), przy poziomie istotności p = 0,001.¹⁰

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że po trzech tygodniach terapii olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo oraz walproinianem sodu.¹¹

W badaniach porównawczych z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów, u których nastąpiła remisja objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹²

W badaniu terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (w skojarzeniu z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach obserwacji.¹³

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, co stanowiło główny punkt końcowy badania.¹⁴

Analizy dodatkowe wykazały ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i epizodów depresyjnych.¹⁵

Przeprowadzono również porównawcze badanie 12-miesięczne dotyczące zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii. W badaniu tym nie wykazano statystycznie istotnej niższości (non-inferiority) olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁶

W dłuższej, 18-miesięcznej obserwacji pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w odniesieniu do opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁷

Skuteczność kliniczna olanzapiny u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie). Badaniami tymi objęto stosunkowo niewielką populację – mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁸

W badaniach klinicznych olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 mg do 20 mg na dobę. Chociaż skuteczność terapeutyczna została potwierdzona, u młodzieży leczonej olanzapiną obserwowano istotnie większy przyrost masy ciała niż u pacjentów dorosłych. Ponadto zmiany parametrów metabolicznych, w tym stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny, były bardziej nasilone niż w populacji dorosłych.¹⁹

Należy podkreślić, że nie ma dostępnych danych z kontrolowanych badań dotyczących długotrwałej skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania w tej grupie wiekowej pochodzą głównie z danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co znacząco ogranicza możliwość formułowania jednoznacznych wniosków.²⁰