Właściwości farmakokinetyczne
Olanzapine APC 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny – charakterystyka ogólna

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych, co oznacza zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania substancji czynnej. Dzięki temu obie postaci leku mogą być stosowane zamiennie w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenia maksymalne w osoczu są osiągane w czasie 5-8 godzin po przyjęciu leku. Warto podkreślić, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania olanzapiny, co stanowi istotną korzyść praktyczną. W badaniach nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej formy doustnej i dożylnej tego leku.²

Dystrybucja

Olanzapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, który wynosi około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. W osoczu lek wiąże się głównie z dwoma rodzajami białek: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami ma znaczący wpływ na objętość dystrybucji i potencjalne interakcje lekowe.³

Metabolizm

Proces metabolizmu olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie poprzez dwa mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego działanie ośrodkowe. W tworzeniu innych metabolitów uczestniczą cytochromy P450, szczególnie izoformy CYP1A2 oraz CYP2D6, które są odpowiedzialne za powstawanie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Badania na zwierzętach wykazały, że metabolity te charakteryzują się znacząco mniejszą aktywnością farmakologiczną niż związek macierzysty. Istotny jest fakt, że aktywność terapeutyczna preparatu zależy głównie od olanzapiny w formie niezmienionej.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje zmienność zależną od wieku i płci pacjentów.⁵

Wpływ wieku na farmakokinetykę olanzapiny

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne wydłużenie średniego okresu półtrwania olanzapiny w porównaniu z młodszymi pacjentami (odpowiednio 51,8 i 33,8 godzin). Jednocześnie klirens leku jest zmniejszony (17,5 l/godz. u osób starszych vs 18,2 l/godz. u osób młodszych). Warto zaznaczyć, że zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych pozostaje w zakresie typowym dla młodszych pacjentów. Badania kliniczne obejmujące 44 pacjentów ze schizofrenią powyżej 65 roku życia, przyjmujących olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg na dobę, nie wykazały szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.⁶

Wpływ płci na farmakokinetykę olanzapiny

Różnice związane z płcią również wpływają na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet średni okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy niż u mężczyzn (36,7 vs 32,3 godziny), natomiast klirens leku jest obniżony (18,9 l/godz. u kobiet vs 27,3 l/godz. u mężczyzn). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w zakresie dawek 5-20 mg był porównywalny zarówno u kobiet (n=467), jak i u mężczyzn (n=869) uczestniczących w badaniach klinicznych.⁷

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę olanzapiny

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w porównaniu z osobami zdrowymi w zakresie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (37,7 vs 32,4 godziny) oraz klirensu leku (21,2 vs 25,0 l/godz.). Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co tłumaczy brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.⁸

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny

W badaniu z udziałem 6 uczestników z klinicznie istotną marskością wątroby (5 pacjentów z klasą A i 1 pacjent z klasą B według skali Child-Pugh) analizowano wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu pojedynczych dawek doustnych (2,5-7,5 mg). Wyniki wykazały nieznacznie zwiększony klirens i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu do osób bez zaburzeń czynności wątroby. Należy jednak zwrócić uwagę, że w grupie z marskością wątroby było więcej osób palących (67%) niż w grupie kontrolnej (0%), co mogło wpłynąć na obserwowane różnice.⁹

Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę olanzapiny

Palenie tytoniu ma istotny wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (niezależnie od płci) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku jest wydłużony (38,6 vs 30,4 godz.), a klirens zmniejszony (18,6 vs 27,7 l/godz.). Różnice te wynikają z indukcji enzymów metabolizujących lek przez substancje zawarte w dymie tytoniowym.¹⁰

Zmienność osobnicza i czynniki demograficzne

Klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu do osób młodszych, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących niż u palących. Jednakże wpływ tych czynników (wieku, płci, palenia tytoniu) na klirens olanzapiny i okres półtrwania jest stosunkowo niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.¹¹

Różnice etniczne w farmakokinetyce olanzapiny

W badaniach porównujących parametry farmakokinetyczne olanzapiny u osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy tymi trzema populacjami. Oznacza to, że przynależność etniczna nie ma znaczącego wpływu na metabolizm i eliminację olanzapiny.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) jest zasadniczo podobna do obserwowanej u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych stwierdzono, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu do dorosłych. Różnice te można tłumaczyć czynnikami demograficznymi – młodzież charakteryzowała się mniejszą średnią masą ciała oraz mniejszą liczbą osób palących w tej grupie wiekowej. Czynniki te mogą przyczyniać się do zwiększonej ekspozycji na lek obserwowanej u młodzieży.¹³

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych olanzapiny w różnych grupach pacjentów