Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Novistig (0,5 mg + 2,5 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Novistig

Dane przedkliniczne dotyczące glikopironiowego bromku oraz neostygminy metylosiarczanu, które są składnikami aktywnymi leku Novistig, pochodzą z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka przy stosowaniu obu substancji czynnych.¹

Glikopironiowy bromek – profil bezpieczeństwa przedklinicznego

Podczas badań przedklinicznych zaobserwowano działania przypisywane antagonistycznym właściwościom glikopironiowego bromku wobec receptorów muskarynowych. Efekty te obejmowały łagodny do umiarkowanego wzrost częstości rytmu serca u psów, zmętnienie soczewki u szczurów oraz odwracalne zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem gruczołów u szczurów i psów. U szczurów zaobserwowano również łagodne podrażnienie lub zmiany adaptacyjne w drogach oddechowych. Istotne jest, że wszystkie te zmiany wystąpiły przy ekspozycji znacznie przewyższającej tę, która jest przewidywana u ludzi podczas standardowego stosowania terapeutycznego.²

Wpływ na reprodukcję – glikopironiowy bromek

W badaniach dotyczących wpływu na rozród i rozwój potomstwa, glikopironium nie wykazywało działania teratogennego u szczurów i królików po podaniu wziewnym. Badania na szczurach wykazały, że podanie tej substancji nie miało wpływu na płodność ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. Dodatkowo zaobserwowano, że glikopironiowy bromek oraz jego metabolity nie przenikały znacząco przez barierę łożyska u ciężarnych myszy, królików i psów. Natomiast wykryto, że glikopironiowy bromek (wraz z metabolitami) przenikał do mleka szczurów w okresie laktacji, osiągając nawet 10-krotnie wyższe stężenie w mleku niż we krwi samicy.³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy – glikopironiowy bromek

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały żadnego potencjału mutagennego ani klastogennego glikopironiowego bromku. Dodatkowo, badania rakotwórczości prowadzone na myszach transgenicznych otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek poprzez inhalację nie wykazały działania rakotwórczego tej substancji. Warto podkreślić, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) w tych badaniach była znacznie wyższa niż ta osiągana u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dobowej – około 53-krotnie wyższa u myszy i 75-krotnie wyższa u szczurów w porównaniu do maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi wynoszącej 44 mikrogramy.⁴

Neostygminy metylosiarczan – wpływ na rozród i rozwój

W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu podawano neostygminy metylosiarczan szczurom i królikom w dawkach równoważnych dla ludzi (ang. human equivalent doses, HED) w przeliczeniu na mg/m². Dla szczurów dawki wynosiły 1,6, 4 i 8,1 μg/kg mc./dobę, a dla królików 3,2, 8,1 i 13 μg/kg mc./dobę. Substancja była podawana w okresie organogenezy (dni ciąży od 6. do 17. u szczurów i dni ciąży od 6. do 18. u królików). Wyniki badań nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików do dawek HED wynoszących odpowiednio 8,1 i 13 μg/kg mc./dobę, przy minimalnej toksyczności matczynej objawiającej się drżeniem, ataksją i zapaścią. Należy zaznaczyć, że ekspozycja u zwierząt w tych badaniach była znacznie niższa niż przewidywana ekspozycja u ludzi.⁵

Neostygminy metylosiarczan – rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, neostygminę podawano ciężarnym samicom w dawkach równoważnych dla ludzi (HED) wynoszących 1,6, 4 i 8,1 μg/kg mc./dobę. Substancja była podawana od 6. dnia ciąży do 20. dnia laktacji, z odstawieniem w dniu 21. Wyniki nie wykazały niekorzystnego wpływu na rozwój fizyczny, zachowanie, zdolność uczenia się czy płodność u potomstwa przy dawkach HED do 8,1 μg/kg mc./dobę, przy minimalnej toksyczności matczynej (drżenie, ataksja i zapaść). Podobnie jak w przypadku badań nad rozwojem zarodka i płodu, ekspozycja u zwierząt była znacznie niższa od przewidywanej ekspozycji u ludzi.⁶

Neostygminy metylosiarczan – wpływ na płodność

W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodka u szczurów, neostygminy metylosiarczan podawano dożylnie samcom szczurów przez 28 dni przed kryciem, a samicom przez 14 dni przed kryciem. Stosowane dawki równoważne dla człowieka (HED) wynosiły 1,6, 4 i 8,1 μg/kg mc./dobę, w zależności od powierzchni ciała. Przy żadnej z badanych dawek nie zaobserwowano działań niepożądanych.⁷

Neostygminy metylosiarczan – potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

Dla neostygminy metylosiarczanu nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego tej substancji. Natomiast badania genotoksyczności wykazały brak działania genotoksycznego w teście bakteryjnym in vitro mutacji odwrotnej (test Amesa), teście aberracji chromosomowej in vitro oraz teście mikrojądrowym in vivo przeprowadzonym na szczurach.⁸