Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest oceniana głównie na podstawie utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa po podaniu leku w zalecanych dawkach. Podczas badań farmakokinetycznych stosowano zarówno pojedyncze lub wielokrotne wstrzyknięcia podskórne, jak również jednokrotne podania dożylne. Ilościowe oznaczenie aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono za pomocą zwalidowanej metody amidolitycznej. ¹

Wchłanianie

Biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym jest niemal całkowita – wynosi około 100% w oparciu o aktywność anty-Xa. Możliwe jest stosowanie różnych dawek, postaci farmaceutycznych oraz schematów dawkowania. ²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu jest obserwowana po upływie 3-5 godzin od podskórnego wstrzyknięcia leku. Wartości tej aktywności zależą od podanej dawki i wynoszą:

• około 0,2 j.m./ml po podaniu dawki 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

W schemacie leczenia składającym się z szybkiego wstrzyknięcia dożylnego dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnego podawania dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, uzyskano początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszące 1,16 j.m./ml (n=16). Średnia ekspozycja w tym przypadku odpowiadała 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który osiągany jest drugiego dnia leczenia. ⁴

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny sodowej:

• w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom, stan stacjonarny osiągany jest w drugim dniu leczenia, ze średnim wskaźnikiem ekspozycji około 15% wyższym niż po podaniu pojedynczej dawki
• w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia, ze średnią ekspozycją około 65% wyższą niż po podaniu pojedynczej dawki oraz ze średnim maksymalnym stężeniem około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem około 0,52 j.m./ml

⁵

Należy podkreślić, że objętość wstrzykiwanego produktu leczniczego i stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej u zdrowych ochotników. Właściwości farmakokinetyczne wykazują zależność liniową względem zalecanych dawek. Zarówno zmienność wewnątrzosobnicza, jak i międzyosobnicza są niewielkie. Po wielokrotnym podskórnym podaniu leku nie obserwuje się jego kumulacji. ⁶

W przypadku aktywności anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu produktu leczniczego jest ona około 10-krotnie niższa niż aktywność anty-Xa. Średnia maksymalna aktywność anty-IIa występuje około 3-4 godzin po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości:

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co jest wartością zbliżoną do objętości krwi. ⁸

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi poprzez rozerwanie wiązań dwusiarczkowych (desulfację) i/lub depolimeryzację. ⁹

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja jest procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi:

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu wynosi 40% dawki. ¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne tego związku u pacjentów w podeszłym wieku są zasadniczo podobne do tych obserwowanych u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem czynność nerek ulega pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych. ¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa. Stopień tego zmniejszenia korelował z nasileniem zaburzeń czynności wątroby ocenianych według skali Childa-Pugha. Głównym mechanizmem tego zjawiska jest zmniejszenie syntezy antytrombiny III (ATIII) u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co prowadzi do obniżenia poziomu ATIII i wtórnego zmniejszenia aktywności anty-Xa. ¹²

Zaburzenia czynności nerek

Między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym istnieje liniowa współzależność, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zmiany ekspozycji na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażone wartościami AUC, zależą od stopnia niewydolności nerek:

• przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) – nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – istotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC), przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

¹³

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest zbliżona do analogicznych wartości w grupie kontrolnej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.). Należy jednak zauważyć, że pole powierzchni pod krzywą (AUC) u pacjentów hemodializowanych jest dwa razy większe niż w grupie kontrolnej. ¹⁴

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę zdrowym ochotnikom z nadwagą (BMI 30–48 kg/m²), średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega natomiast zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała. ¹⁵

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała zaobserwowano:

• u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) – zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)
• u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg) – zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 27% po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg)

Powyższe wartości porównywano do obserwowanych u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała. ¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania. ¹⁷