Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej

Ocena właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej opiera się głównie na pomiarze aktywności anty-Xa oraz anty-IIa w osoczu krwi. Pomiary te wykonywane są po zastosowaniu zalecanych dawek produktu, zarówno w przypadku pojedynczego lub wielokrotnego wstrzyknięcia podskórnego, jak i jednokrotnego podania dożylnego. Ilościowe oznaczenie aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadza się przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się bezwzględną biodostępnością na poziomie około 100% po wstrzyknięciu podskórnym, co potwierdzają pomiary aktywności anty-Xa. W praktyce klinicznej możliwe jest stosowanie różnych dawek, postaci oraz schematów dawkowania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu po podskórnym wstrzyknięciu pojawia się po 3-5 godzinach i osiąga wartości zależne od dawki:

• 0,2 j.m./ml – po podaniu 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml – po podaniu 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml – po podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml – po podaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

³

W przypadku szybkiego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnego podania 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, początkowe maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml. Ekspozycja w tym schemacie osiąga 88% poziomu stanu stacjonarnego, który jest osiągany w drugim dniu leczenia.⁴

Przy wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny stan stacjonarny osiągany jest:

• Po 2 dniach leczenia przy dawkowaniu 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, z ekspozycją około 15% wyższą niż po pojedynczej dawce
• Po 3-4 dniach leczenia przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, z ekspozycją około 65% wyższą niż po pojedynczej dawce oraz maksymalnym stężeniem około 1,2 j.m./ml i minimalnym stężeniem 0,52 j.m./ml

⁵

Należy podkreślić, że objętość wstrzykiwanego preparatu i stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku. Parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej wykazują zależność liniową względem stosowanych dawek. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁶

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje po 3-4 godzinach po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając wartości:

• 0,13 j.m./ml – przy dawkowaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml – przy dawkowaniu 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

⁷

Dystrybucja enoksaparyny

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra, co odpowiada w przybliżeniu objętości krwi.⁸

Metabolizm enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa podlega metabolizmowi głównie w wątrobie, gdzie zachodzi proces rozpadu do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Rozpad ten następuje w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i/lub depolimeryzacji.⁹

Eliminacja enoksaparyny

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem osoczowym – średni klirens anty-Xa wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja przebiega jako proces jednofazowy, z okresem półtrwania wynoszącym:

• Około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• Około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku

Klirens nerkowy aktywnych metabolitów stanowi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych metabolitów wynosi 40% dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej enoksaparyny sodowej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne tego związku są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny u osób starszych.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę obserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze stopniem zaawansowania niewydolności wątroby (ocenianym według skali Childa-Pugha). Spadek ten wynika głównie ze zmniejszonego poziomu antytrombiny III (ATIII), co jest wtórne do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Obserwuje się liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona za pomocą wartości AUC, ulega następującym zmianom w zależności od stopnia niewydolności nerek:

• Niewielkie zwiększenie – przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)
• Niewielkie zwiększenie – przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min)
• Istotne zwiększenie o średnio 65% – przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min)

Obserwacje dotyczą wielokrotnego podskórnego podawania enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹³

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwukrotnie większe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje na istotny wpływ hemodializy na farmakokinetykę leku.¹⁴

Masa ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu enoksaparyny w dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) obserwuje się niewielkie zwiększenie średnich wartości AUC aktywności anty-Xa w stanie stacjonarnym w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością odnotowuje się mniejszy klirens leku skorygowany na masę ciała.¹⁵

Przy stosowaniu dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono zwiększoną ekspozycję na aktywność anty-Xa:

• O 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• O 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

Obserwacje te dotyczą jednokrotnego podskórnego podania dawki 4000 j.m. (40 mg) w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.¹⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi podczas ich jednoczesnego podawania. Oznacza to, że parametry farmakokinetyczne enoksaparyny nie ulegają zmianie przy równoczesnym zastosowaniu leków trombolitycznych.¹⁷