Właściwości farmakokinetyczne
Moreme 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Bupropion chlorowodorek, aktywny składnik tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu MOREME (dostępnych w dawkach 150 mg i 300 mg), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu w dawce 300 mg w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) wynosi około 160 ng/ml i jest osiągane po około 5 godzinach od przyjęcia leku. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest w pełni poznana, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że co najmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłonięciu.²

Istotne jest, że przyjmowanie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu podczas posiłku nie wpływa na wchłanianie leku, co daje większą elastyczność w planowaniu dawkowania.³

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wartości Cmax i AUC bupropionu oraz jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki, a także w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy długotrwałym stosowaniu.⁴

Dystrybucja w organizmie

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, a jego objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Lek oraz jego metabolity wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu: bupropion w 84%, hydroksybupropion w 77%, a treohydrobupropion w 42%.⁵

Badania wykazały, że bupropion i jego aktywne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Lek jest również wydzielany do mleka kobiet karmiących piersią. Badania z wykorzystaniem tomografii pozytonowej emisyjnej potwierdziły, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie wiąże się z transporterem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę).⁶

Metabolizm leku

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy farmakologicznie aktywne metabolity:⁷

• Hydroksybupropion – w stanie stacjonarnym jego wartości Cmax i AUC są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż dla bupropionu⁸
• Treohydrobupropion – w stanie stacjonarnym jego Cmax jest podobna do Cmax bupropionu, ale wartość AUC jest około 5 razy większa⁹
• Erytrohydrobupropion – jego stężenia w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu¹⁰

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) różni się dla poszczególnych metabolitów: dla hydroksybupropionu wynosi 7 godzin, a dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu – 8 godzin.¹¹

Badania in vitro wykazały, że bupropion jest metabolizowany do hydroksybupropionu głównie przez izoenzym CYP2B6 układu cytochromu P450, natomiast inne izoenzymy (CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1) uczestniczą w tym procesie w mniejszym stopniu. Z kolei powstawanie treohydrobupropionu zachodzi poprzez redukcję grupy karbonylowej, bez udziału izoenzymów cytochromu P450.¹²

Zarówno bupropion, jak i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, z wartościami Ki wynoszącymi odpowiednio 21 i 13,3 μM. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków metabolizowanych przez CYP2D6.¹³

Warto podkreślić, że u ludzi nie wykazano indukcji enzymów przez bupropion ani hydroksybupropion u ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez okres od 10 do 45 dni.¹⁴

Eliminacja leku

Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie bupropionu (dawka 200 mg 14C-bupropionu), 87% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 10% z kałem. Jedynie 0,5% dawki bupropionu zostało wydalone w postaci niezmienionej, co potwierdza intensywny metabolizm leku. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako aktywne metabolity.¹⁵

Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h. Okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą:¹⁶

• dla bupropionu – około 20 godzin
• dla hydroksybupropionu – około 20 godzin
• dla treohydrobupropionu – około 37 godzin
• dla erytrohydrobupropionu – około 33 godziny

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów osiągany jest w ciągu 8 dni od rozpoczęcia terapii.¹⁷

Ze względu na szczególną postać farmaceutyczną, nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i zostać wydalona z kałem, co nie wpływa na skuteczność leku.¹⁸

Wpływ alkoholu na uwalnianie

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion jest uwalniany szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin). Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na możliwe interakcje między alkoholem a lekiem.¹⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie bupropionu i jego głównych aktywnych metabolitów może być zmniejszone. Dostępne dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity, co może wymagać dostosowania dawkowania.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny bupropionu i jego aktywnych metabolitów różni się zależnie od stopnia niewydolności wątroby:²¹

Powyższe dane wskazują na konieczność szczególnej ostrożności przy stosowaniu bupropionu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza w ciężkiej marskości, gdzie zmiany farmakokinetyczne są najbardziej wyraźne.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły niejednoznacznych wyników:²³

• Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało brak różnic w farmakokinetyce bupropionu i jego metabolitów w porównaniu z młodszymi pacjentami dorosłymi²⁴
• Inne badanie z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku²⁵

Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w tolerancji leku między pacjentami starszymi a młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości u osób w podeszłym wieku, co może wymagać indywidualizacji dawkowania.²⁶