Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Montelukast Teva 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące montelukastu sodowego opierają się na wszechstronnych badaniach toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz oceniających potencjał mutagenny, rakotwórczy i fototoksyczny substancji. Badania te dostarczają kompleksowych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności ogólnej montelukastu sodowego przeprowadzonych na zwierzętach zaobserwowano przejściowe zmiany biochemiczne obejmujące nieznaczne wahania w parametrach laboratoryjnych, w szczególności:

• Aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT)
• Stężenia glukozy w surowicy
• Stężenia fosforu w surowicy
• Stężenia triglicerydów w surowicy

²

Kliniczne objawy toksyczności występujące u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Różnorodne objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Powyższe objawy odnotowano przy dawkach powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe w porównaniu do stosowanej dawki klinicznej u ludzi.^{17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.”>3}

W badaniach przeprowadzonych na małpach zaobserwowano działania niepożądane po zastosowaniu dawki 150 mg/kg mc. na dobę, która powodowała ponad 232-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka stosowana w warunkach klinicznych.^{232 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna).”>4}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej montelukastu sodowego przeprowadzono po jednorazowym podaniu doustnym myszom i szczurom dawek sięgających maksymalnie 5000 mg/kg mc. Nie odnotowano żadnych przypadków zgonów zwierząt po podaniu tak wysokich dawek. W przeliczeniu odpowiada to:

• 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy
• 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów

Wartości te są równoważne dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u dorosłych pacjentów, przy założeniu masy ciała pacjenta równej 50 kg.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu montelukastu na rozrodczość wykazały, że substancja nie wpływa na płodność ani zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna.⁶

W badaniach na ciężarnych samicach szczura otrzymujących montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca ponad 69-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków.^{69 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna) stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków.”>7}

W badaniach teratogenności przeprowadzonych na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do grupy kontrolnej przy dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. Natomiast u szczurów nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości rozwojowych.^{24 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości.”>8}

Badania na zwierzętach wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka.⁹

Potencjał fototoksyczny

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalne działanie fototoksyczne montelukastu. W badaniach na myszach, którym podawano dawki do 500 mg/kg mc. na dobę (powodujące około 200-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna), nie stwierdzono oznak fototoksyczności podczas ekspozycji na promieniowanie UVA, UVB lub światło widzialne.^{200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Badania genotoksyczności montelukastu przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego substancji. Ponadto, badania na gryzoniach nie ujawniły działania rakotwórczego montelukastu.¹¹