Właściwości farmakodynamiczne leku Montelukast Teva

Montelukast Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów leukotrienowych i jest sklasyfikowany według kodu ATC jako R03DC03. Lek w postaci tabletek powlekanych zawiera 10,40 mg montelukastu sodowego, co odpowiada 10 mg montelukastu.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), które występują w drogach oddechowych człowieka (m.in. w komórkach mięśni gładkich i makrofagach dróg oddechowych) oraz w innych komórkach prozapalnych (eozynofilach i niektórych komórkach macierzystych szpiku).²

Receptory CysLT mają ścisły związek z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W przebiegu astmy leukotrieny wywołują szereg efektów patofizjologicznych, takich jak:³

• Skurcz oskrzeli
• Nasilone wydzielanie śluzu
• Zwiększona przepuszczalność naczyń krwionośnych
• Zwiększona lokalna migracja granulocytów kwasochłonnych

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa leukotrieny cysteinylowe są uwalniane z błony śluzowej po ekspozycji na alergen zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji, przyczyniając się do wystąpienia objawów. Donosowa prowokacja z użyciem CysLT wykazała nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem, który po podaniu doustnym wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że montelukast już w dawce 5 mg zapobiega skurczowi oskrzeli wywołanemu wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od doustnego podania produktu leczniczego.⁵

Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez montelukast nasilało działanie rozszerzające oskrzela β-agonistów. Leczenie montelukastem powodowało hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po prowokacji antygenowej.⁶

Montelukast, w porównaniu z placebo, znacząco zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (jak wykazały badania plwociny). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, jednocześnie wpływając na kliniczną poprawę kontroli astmy.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych i klinicznych:⁸

• Poprawa natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) mierzonej rano (zmiana o 10,4% vs zmiana o 2,7% względem wartości początkowej)
• Poprawa porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs zmiana o 3,3 l/min względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów (zmiana o -26,1% vs zmiana o -4,6% względem wartości początkowej)

Pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie zarówno dziennych, jak i nocnych objawów astmatycznych w porównaniu z grupą placebo.⁹

Leczenie skojarzone z kortykosteroidami wziewnymi

Badania kliniczne z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami:¹⁰

• Zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklametazonem wyniosła 5,43%, a podczas stosowania samego wziewnego beklametazonu 1,04%
• Zmiana zużycia β-agonisty wyniosła odpowiednio -8,70% dla terapii skojarzonej i 2,64% dla monoterapii beklametazonem

W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg dwa razy na dobę, dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji na leczenie, chociaż w czasie 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia:¹¹

Jednak, w porównaniu z beklametazonem, u większej liczby pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklametazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taka sama poprawa osiągnięta została u około 42% pacjentów leczonych montelukastem).¹²

Leczenie alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa

Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą i towarzyszącym astmie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W badaniu tym montelukast w tabletkach 10 mg podawany raz na dobę wykazał statystycznie znaczącą poprawę w ocenie występujących w ciągu doby objawów zapalenia błony śluzowej nosa, w porównaniu z grupą placebo.¹³

Ocena występujących w ciągu doby objawów zapalenia błony śluzowej nosa stanowi średnią z oceny objawów ze strony nosa występujących w ciągu dnia i w nocy:¹⁴

• Objawy dzienne: przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa
• Objawy nocne: przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu i ilość przebudzeń w ciągu nocy

Według ogólnej oceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znacząca w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W badaniu trwającym 8 tygodni, z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę parametrów oddechowych:¹⁶

• Poprawa FEV1 o 8,71% w grupie montelukastu vs o 4,16% w grupie placebo względem wartości początkowej
• Poprawa porannego PEFR o 27,9 l/min w grupie montelukastu vs o 17,8 l/min w grupie placebo względem wartości początkowej
• Zmniejszenie zużycia doraźnie stosowanych β-agonistów o -11,7% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo nastąpił wzrost o +8,2% względem wartości początkowej

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W trwającym 12 tygodni badaniu z udziałem pacjentów dorosłych stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z grupą placebo:¹⁷

To działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli zaobserwowano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat:¹⁸

• Maksymalny spadek FEV1 wyniósł 18,27% w grupie montelukastu i 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min

W obu wspomnianych badaniach działanie leku oceniono pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę).¹⁹

Astma z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczną poprawę kontroli astmy:²⁰

• Zmiana FEV1 wyniosła +8,55% w grupie montelukastu, podczas gdy w grupie placebo odnotowano spadek o -1,74% względem wartości początkowej
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów wyniosło 27,78% w grupie montelukastu i 2,09% w grupie placebo względem wartości początkowej