Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast Bluefish Pharma

W zakresie przedklinicznych badań bezpieczeństwa montelukastu zgromadzono obszerną dokumentację obejmującą ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na funkcje rozrodcze, potencjalnego działania fototoksycznego oraz właściwości genotoksycznych i kancerogennych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki przeprowadzonych badań przedklinicznych.

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych na zwierzętach zaobserwowano nieznaczne i przemijające zmiany biochemiczne we krwi, które obejmowały: podwyższoną aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększone stężenie glukozy, fosforu oraz triglicerydów w surowicy. Zmiany te występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym przekraczającym 17-krotnie to, które obserwuje się po zastosowaniu dawki klinicznej montelukastu u ludzi. ¹

Obserwowane objawy toksyczności u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U małp doświadczalnych działania niepożądane pojawiały się po zastosowaniu montelukastu w dawkach wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiadało narażeniu ogólnoustrojowemu przekraczającemu ponad 232-krotnie to, które występuje po zastosowaniu dawki klinicznej. ²

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na myszach i szczurach, którym jednorazowo podano doustnie montelukast sodowy w maksymalnej dawce do 5000 mg/kg masy ciała (odpowiadającej 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów), nie odnotowano żadnych przypadków zgonów. Ta dawka jest 25 000 razy większa od zalecanej dobowej dawki u osób dorosłych, przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg. ³

Wpływ na reprodukcję i płodność

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że montelukast nie wpływał negatywnie na płodność ani zdolność do reprodukcji, gdy był stosowany w dawkach powodujących narażenie ogólnoustrojowe ponad 24-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej. ⁴

W specjalistycznym badaniu dotyczącym płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (co powodowało narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. ⁵

Wpływ na rozwój embrionalny

W badaniach rozwojowych przeprowadzonych na królikach odnotowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Zjawisko to obserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości rozwojowych. ⁶

Badania wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt doświadczalnych, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią. ⁷

Badania fototoksyczności

W badaniach fototoksyczności wykazano, że montelukast podawany myszom w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (powodujących narażenie ogólnoustrojowe około 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas ekspozycji na promieniowanie UVA, UVB lub światło widzialne. ^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>8}

Genotoksyczność i rakotwórczość

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego i rakotwórczego montelukastu nie wykazała niepokojących właściwości. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Ponadto, w długoterminowych badaniach na gryzoniach nie stwierdzono działania rakotwórczego badanej substancji. ⁹

Porównanie narażenia ogólnoustrojowego w badaniach przedklinicznych względem dawki klinicznej

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa montelukastu wykazały niski potencjał toksyczny, brak istotnego wpływu na reprodukcję i rozwój embrionalny (poza niepełnym kostnieniem u królików przy bardzo wysokich dawkach), brak właściwości fototoksycznych, mutagennych i rakotwórczych. Obserwowane działania niepożądane występowały przy narażeniu ogólnoustrojowym wielokrotnie przekraczającym to, które występuje po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa klinicznego tego leku. ¹⁰