Właściwości farmakodynamiczne
Montelukast Bluefish Pharma 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). Jest to substancja aktywna po podaniu doustnym, charakteryzująca się dużym powinowactwem i selektywnością w stosunku do receptora CysLT1 (receptora leukotrienów cysteinylowych typu 1).¹²

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek organizmu, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Pełnią one funkcję ważnych mediatorów w patofizjologii astmy, wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka. Aktywacja tych receptorów prowadzi do szeregu reakcji ze strony dróg oddechowych, w tym skurczu oskrzeli, zwiększonego wydzielania śluzu, zmian w przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływu eozynofilów do miejsca zapalenia.³

Efekty farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że montelukast nawet w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli jest obserwowalny już w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela powodowane przez β-agonistów ulega dodatkowemu nasileniu pod wpływem montelukastu.⁴

Wykazano również, że leczenie montelukastem hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast powoduje istotne zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnym badaniu stwierdzono, że terapia montelukastem prowadzi do znaczącego zmniejszenia liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonej w plwocinie). U osób dorosłych oraz dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, skutecznie redukuje liczbę eozynofilów we krwi obwodowej, co przekłada się na kliniczną poprawę kontroli astmy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał istotną skuteczność kliniczną, która przejawiała się:

• Znaczącą poprawą porannej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) – zmiana o 10,4% w grupie montelukastu wobec 2,7% w grupie placebo względem wartości początkowej ⁶
• Wyraźnym zwiększeniem porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zmiana o 24,5 l/min w grupie montelukastu wobec 3,3 l/min w grupie placebo względem wartości początkowej ⁷
• Istotnym zmniejszeniem całkowitego zużycia β-agonisty – zmiana o -26,1% w grupie montelukastu wobec -4,6% w grupie placebo względem wartości początkowej ⁸
• Znaczącym złagodzeniem objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy, w porównaniu z grupą przyjmującą placebo ⁹

Monoterapia vs terapia skojarzona

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały również, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne przy zastosowaniu w terapii skojarzonej z wziewnymi kortykosteroidami. W porównaniu z monoterapią beklometazonem, skojarzenie montelukastu z beklometazonem skutkowało lepszymi parametrami klinicznymi:

• Procentowa zmiana FEV1 względem wartości początkowej wynosiła 5,43% dla terapii skojarzonej wobec 1,04% dla monoterapii beklometazonem ¹⁰
• Zmiana zużycia β-agonisty wynosiła -8,70% dla terapii skojarzonej wobec 2,64% dla monoterapii beklometazonem ¹¹

Porównując montelukast z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), zaobserwowano, że montelukast zapewniał szybszą odpowiedź początkową na leczenie. Jednakże w 12-tygodniowym okresie obserwacji, beklometazon wykazywał większą średnią skuteczność terapeutyczną:

• Zmiana FEV1 względem wartości początkowej: 7,49% dla montelukastu i 13,3% dla beklometazonu ¹²
• Zmiana zużycia β-agonisty: -28,28% dla montelukastu i -43,89% dla beklometazonu ¹³

Warto jednak podkreślić, że mimo tych różnic w średnich wynikach, u znaczącego odsetka pacjentów leczonych montelukastem obserwowano odpowiedź kliniczną porównywalną z tą uzyskiwaną podczas leczenia beklometazonem. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem wykazało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy podobną odpowiedź zaobserwowano u około 50% pacjentów przyjmujących beklometazon.¹⁴

Badania u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat, wykazano, że montelukast w dawce 4 mg podawany raz na dobę skutecznie poprawiał wskaźniki kontroli astmy w porównaniu z grupą placebo. Poprawa ta następowała niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Należy zaznaczyć, że 60% pacjentów biorących udział w badaniu nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.¹⁵

U dzieci przyjmujących montelukast w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano:

• Zmniejszenie nasilenia objawów astmy w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) ¹⁶
• Zmniejszenie nasilenia objawów nocnych ¹⁷
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów stosowanych doraźnie ¹⁸
• Zmniejszenie zużycia kortykosteroidów stosowanych doraźnie w przypadku zaostrzenia astmy ¹⁹
• Wydłużenie okresów bez objawów astmy ²⁰

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, działanie lecznicze montelukastu u dzieci obserwowano już po podaniu pierwszej dawki.²¹

Długoterminowa skuteczność montelukastu u dzieci w wieku 2-5 lat została potwierdzona w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo. U dzieci z astmą łagodną i okresowymi zaostrzeniami montelukast w dawce 4 mg przyjmowany raz na dobę istotnie zmniejszał częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (1,6 EZ vs 2,34 EZ, p≤0,001). Epizod zaostrzenia został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez co najmniej 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w grupie montelukastu w ciągu roku wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).²²

Badania u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg przyjmowany raz na dobę wykazał istotną przewagę nad placebo w zakresie poprawy funkcji układu oddechowego oraz zmniejszenia zapotrzebowania na leki doraźne:

• Poprawa FEV1: zmiana o 8,71% w grupie montelukastu wobec 4,16% w grupie placebo względem wartości początkowej ²³
• Poprawa porannego PEFR: zmiana o 27,9 l/min w grupie montelukastu wobec 17,8 l/min w grupie placebo względem wartości początkowej ²⁴
• Zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty: zmiana o -11,7% w grupie montelukastu wobec +8,2% w grupie placebo względem wartości początkowej ²⁵

Porównanie z flutykazonem u dzieci w wieku 6-14 lat

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z przewlekłą astmą łagodną wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego – zwiększenia odsetka dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs). Po 12 miesiącach leczenia średni odsetek RFD wzrósł z 61,6% do 84,0% w grupie montelukastu oraz z 60,9% do 86,7% w grupie flutykazonu. Różnica między grupami była statystycznie istotna (-2,8% przy 95% CI od -4,7% do -0,9%), ale mieściła się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako „klinicznie nie gorsza”.²⁶

Podczas 12-miesięcznego leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych parametrów:

*Napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji²⁷

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów wykazano istotne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z placebo:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 22,33% w grupie montelukastu wobec 32,40% w grupie placebo ²⁸
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min w grupie montelukastu wobec 60,64 min w grupie placebo ²⁹

Podobne działanie ochronne montelukastu przed powysiłkowym skurczem oskrzeli wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat:

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu wobec 26,11% w grupie placebo ³⁰
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 min w grupie montelukastu wobec 27,98 min w grupie placebo ³¹

Warto podkreślić, że w obu badaniach efekt ochronny montelukastu przed powysiłkowym skurczem oskrzeli utrzymywał się przez cały okres pomiędzy kolejnymi dawkami leku przy dawkowaniu raz na dobę.³²

Astma z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem wykazało istotną przewagę nad placebo w zakresie kontroli astmy:

• Poprawa FEV1: zmiana o 8,55% w grupie montelukastu wobec -1,74% w grupie placebo względem wartości początkowej ³³
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: zmiana o -27,78% w grupie montelukastu wobec 2,09% w grupie placebo względem wartości początkowej ³⁴