Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast Bluefish

Dane przedkliniczne dotyczące montelukastu sodowego, substancji czynnej zawartej w preparacie Montelukast Bluefish, oparte są na rozległych badaniach toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz oceniających potencjał mutagenny i rakotwórczy. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksyczności obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych w surowicy zwierząt doświadczalnych. Dotyczyły one głównie: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenia glukozy, fosforu oraz trójglicerydów w osoczu. Zmiany te występowały przy ekspozycji ogólnoustrojowej przekraczającej 17-krotnie ekspozycję uzyskiwaną po zastosowaniu dawki klinicznej.²

Do klinicznych objawów toksyczności obserwowanych u zwierząt laboratoryjnych należały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – objaw nadmiernej aktywacji układu przywspółczulnego
• Objawy ze strony układu pokarmowego – podrażnienie błony śluzowej żołądka i jelit
• Luźne stolce – wynik zaburzeń motoryki jelit
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – mogące wskazywać na wpływ na gospodarkę wodno-elektrolitową organizmu

U małp, które są gatunkiem filogenetycznie najbliższym człowiekowi, działania niepożądane obserwowano dopiero po zastosowaniu dawek wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa była wówczas ponad 232 razy większa niż ta, którą osiąga się po podaniu dawki klinicznej u ludzi.³

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej nie stwierdzono zgonów po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w dawkach sięgających 5000 mg/kg masy ciała u myszy i szczurów. Dawki te w przeliczeniu na powierzchnię ciała odpowiadały 15 000 mg/m² u myszy i 30 000 mg/m² u szczurów. Dla porównania – taka dawka jest około 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u dorosłego człowieka o masie ciała 50 kg.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na zwierzętach wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność ani zdolność do reprodukcji u zwierząt, którym podawano dawki powodujące ekspozycję ogólnoustrojową ponad 24-krotnie przewyższającą tę uzyskiwaną po dawce klinicznej.⁵

W badaniu wpływu na płodność u samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ponad 69 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.⁶

Istotne jest również, że podczas badań na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do grupy kontrolnej przy ekspozycji ogólnoustrojowej przekraczającej 24-krotnie ekspozycję kliniczną. Nie zaobserwowano jednak żadnych nieprawidłowości rozwojowych u szczurów.⁷

Badania wykazały ponadto, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt doświadczalnych.⁸

Badania fototoksyczności

Montelukast podawany myszom w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa około 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywał działania fototoksycznego podczas ekspozycji na promieniowanie UVA, UVB lub światło widzialne.⁹

Mutagenność i kancerogenność

Kompleksowe badania potencjału genotoksycznego i kancerogennego montelukastu wykazały, że substancja ta nie posiada właściwości mutagennych ani w testach in vitro, ani in vivo. Ponadto nie zaobserwowano działania rakotwórczego u gryzoni poddanych ekspozycji na montelukast.¹⁰