Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03DC03). Jest to substancja, która poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych wywiera działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych, co znajduje zastosowanie w terapii astmy oskrzelowej.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, które uwalniane są z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów (granulocytów kwasochłonnych). Te mediatory odgrywają istotną rolę w patofizjologii astmy, wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) w drogach oddechowych człowieka.²

Wiązanie leukotrienów z receptorami CysLT wywołuje różnorodne reakcje ze strony układu oddechowego, w tym:³

• Skurcz oskrzeli
• Zwiększone wydzielanie śluzu
• Zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych
• Napływ eozynofilów do dróg oddechowych

Montelukast jest aktywnym związkiem, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwem i selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. Działanie to prowadzi do zahamowania efektów wywoływanych przez leukotrieny cysteinylowe, co przekłada się na zmniejszenie nasilenia stanu zapalnego w drogach oddechowych.⁴

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast wykazuje hamowanie skurczu oskrzeli wywołanego przez LTD4 już przy dawkach tak małych jak 5 mg. Rozszerzenie oskrzeli jest obserwowane w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku.⁵

Działanie rozszerzające oskrzela wywoływane przez β-agonistów ulega nasileniu pod wpływem montelukastu, co wskazuje na komplementarny mechanizm działania obu grup leków.⁶

Leczenie montelukastem powoduje hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy skurczu oskrzeli wywołanego narażeniem na alergen, co potwierdza wielokierunkowe działanie leku na różne komponenty reakcji alergicznej.⁷

Wpływ na parametry hematologiczne

Istotnym wskaźnikiem skuteczności montelukastu jest jego wpływ na liczbę eozynofilów. W porównaniu z placebo, montelukast powoduje znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów zarówno we krwi obwodowej u dorosłych i dzieci, jak również w drogach oddechowych (co potwierdzono badaniami plwociny).⁸

U pacjentów w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej, co korelowało z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁹

Efektywność kliniczna u dorosłych

Montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, powodował u pacjentów dorosłych znaczącą poprawę parametrów czynnościowych układu oddechowego:¹⁰

• Mierzona rano natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1) zwiększyła się o 10,4% w porównaniu z 2,7% w grupie placebo
• Poranny szczytowy przepływ wydechowy (PEFR) zwiększył się o 24,5 L/min w porównaniu z 3,3 L/min w grupie placebo
• Całkowite zużycie β-agonisty zmniejszyło się o 26,1% w porównaniu z 4,6% w grupie placebo

Obserwowano również znaczącą poprawę w zakresie zgłaszanych przez pacjentów dziennych i nocnych objawów astmy w porównaniu z grupą placebo.¹¹

Montelukast w terapii skojarzonej z kortykosteroidami

Badania kliniczne wykazały, że montelukast może zwiększać kliniczne działanie wziewnych kortykosteroidów. W badaniach porównujących jednoczasowe stosowanie montelukastu i beklometazonu w porównaniu z monoterapią beklometazonem zaobserwowano:¹²

• Zwiększenie FEV1 o 5,43% w grupie terapii skojarzonej w porównaniu z 1,04% w monoterapii beklometazonem
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty o 8,70% w grupie terapii skojarzonej w porównaniu ze wzrostem o 2,64% w monoterapii beklometazonem

Porównanie montelukastu z beklometazonem

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę), montelukast umożliwiał uzyskanie szybszej początkowej reakcji na leczenie. Jednak w 12-tygodniowym badaniu beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia:¹³

Warto jednak zauważyć, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem uzyskano podobną reakcję kliniczną jak w przypadku stosowania beklometazonu – u około 42% pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy w grupie beklometazonu taką odpowiedź stwierdzono u 50% pacjentów.¹⁴

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli

Montelukast wykazuje skuteczność w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli u pacjentów dorosłych. W 12-tygodniowym badaniu klinicznym zaobserwowano:¹⁵

• Maksymalne zmniejszenie FEV1 po wysiłku wynosiło 22,33% dla montelukastu w porównaniu z 32,40% dla placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% początkowego FEV1 wynosił 44,22 minuty dla montelukastu i 60,64 minuty dla placebo

Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.¹⁶

Astma aspirynowa

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:¹⁷

• Zmiana FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu w porównaniu z -1,74% w grupie placebo
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% w grupie montelukastu w porównaniu ze wzrostem o 2,09% w grupie placebo

Efektywność kliniczna u dzieci

Dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę powodował poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z grupą placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego objawy astmy.¹⁸

Warto podkreślić, że aż 60% pacjentów uczestniczących w badaniu nie stosowało żadnego innego leczenia kontrolującego astmę.¹⁹

W porównaniu z placebo, montelukast powodował:²⁰

• Zmniejszenie nasilenia objawów astmy w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej)
• Zmniejszenie nasilenia objawów nocnych
• Zmniejszenie zużycia β-agonisty stosowanego doraźnie
• Zmniejszenie zużycia kortykosteroidów stosowanych doraźnie w razie nasilenia objawów
• Zwiększenie liczby dni bez objawów astmy

Działanie terapeutyczne montelukastu występowało już po podaniu pierwszej dawki leku.²¹

Długoterminowa skuteczność u dzieci 2-5 lat

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat z astmą łagodną z okresami zaostrzenia objawów choroby, montelukast w dawce 4 mg podawany raz na dobę, znacząco zmniejszał częstość występowania epizodów zaostrzenia astmy (EZ) w ciągu roku.²²

Epizod zaostrzenia (EZ) zdefiniowano jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy.²³

Dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku 6-14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego w porównaniu z placebo:²⁴

• Zmiana FEV1 o 8,71% w porównaniu z 4,16% względem wartości początkowej
• Zmiana porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 27,9 L/min w porównaniu z 17,8 L/min względem wartości początkowej
• Zmniejszenie zużycia doraźnie podawanego β-agonisty o 11,7% w porównaniu ze wzrostem o 8,2% względem wartości początkowych

Porównanie montelukastu z flutykazonem u dzieci

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku 6-14 lat z przewlekłą astmą łagodną wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększenia odsetka dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs).²⁵

Po 12 miesiącach leczenia odnotowano następujące zmiany w obu grupach:

Różnica ta, mimo że statystycznie istotna, utrzymała się w granicach zdefiniowanych wcześniej jako „klinicznie nie gorsza”.²⁶

W ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w odniesieniu do drugorzędowych kryteriów oceny:

Porównanie parametrów wtórnych (montelukast vs flutykazon)

1. Poprawa FEV1
   • Montelukast: zwiększenie z 1,83 L do 2,09 L
   • Flutykazon: zwiększenie z 1,85 L do 2,14 L
   • Różnica między grupami: -0,02 L (95% CI: -0,06 do 0,02)
2. Procentowy wzrost wartości należnej FEV1
   • Montelukast: 0,6%
   • Flutykazon: 2,7%
   • Różnica: -2,2% (95% CI: -3,6 do -0,7) – statystycznie istotna
3. Zmniejszenie odsetka dni stosowania β-agonisty
   • Montelukast: z 38,0 do 15,4
   • Flutykazon: z 38,5 do 12,8
   • Różnica: 2,7 (95% CI: 0,9 do 4,5)
4. Odsetek pacjentów z napadem astmy (definiowanym jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na pogotowie lub pobytu w szpitalu)
   • Montelukast: 32,2%
   • Flutykazon: 25,6%
   • Iloraz szans (OR): 1,38 (95% CI: 1,04 do 1,84) – statystycznie istotny
5. Odsetek pacjentów przyjmujących kortykosteroidy działające ogólnie
   • Montelukast: 17,8%
   • Flutykazon: 10,5%
   • Różnica: 7,3% (95% CI: 2,9 do 11,7)

Wpływ na powysiłkowy skurcz oskrzeli u dzieci

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu przeprowadzonym u dzieci:²⁷

• Maksymalne zmniejszenie FEV1 wyniosło 18,27% w grupie montelukastu w porównaniu z 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił 17,76 minut w grupie montelukastu względem 27,98 minut w grupie placebo

W obu badaniach (u dorosłych i u dzieci) działanie montelukastu oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.²⁸