Specjalne ostrzeżenia
Misyo

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Misyo (10 mg/ml)

Produkt Misyo zawierający chlorowodorek metadonu wymaga stosowania szczególnych środków ostrożności ze względu na jego profil farmakologiczny i potencjalne działania niepożądane. Poniższe zalecenia mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii.¹

Modyfikacja dawkowania w grupach szczególnego ryzyka

Zaleca się redukcję dawki metadonu u następujących grup pacjentów:

• Osoby w podeszłym wieku
• Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek
• Pacjenci z ciężkimi, przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby
• Osoby w złym stanie ogólnym

²

Ryzyko uzależnienia i nadużywania

Metadon jest opioidowym lekiem przeciwbólowym o silnym potencjale uzależniającym. Charakteryzuje się długim okresem półtrwania, co sprzyja kumulacji w organizmie. Nawet pojedyncza dawka podawana regularnie w celu łagodzenia objawów może prowadzić do kumulacji i w skrajnych przypadkach spowodować zgon. Długotrwałe stosowanie metadonu może prowadzić do rozwoju tolerancji oraz uzależnienia fizycznego i/lub psychicznego.³

Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie Misyo może prowadzić do przedawkowania i/lub zgonu. Zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (OUD, ang. Opioid Use Disorder) występuje u:

• Pacjentów z przeszłością zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji psychoaktywnych
• Osób z rodzinnym (rodzice lub rodzeństwo) wywiadem zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji
• Osób aktualnie używających tytoniu
• Pacjentów z historią zaburzeń psychicznych (np. duża depresja, zaburzenia lękowe, zaburzenia osobowości)

⁴

Konieczna jest stała obserwacja pacjenta w kierunku zachowań świadczących o poszukiwaniu leku, takich jak zbyt wczesne zgłaszanie próśb o uzupełnienie dawki. Należy również monitorować jednoczesne stosowanie opioidów i leków psychoaktywnych (np. benzodiazepin). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.⁵

Zespół odstawienny

Nagłe przerwanie podawania metadonu może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych, podobnych do objawów po odstawieniu morfiny. W przypadku metadonu objawy te są mniej nasilone, ale trwają dłużej. Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie leku.⁶

Depresja oddechowa

Metadon, podobnie jak inne opioidy, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z:

• Astmą
• Przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP)
• Sercem płucnym
• Ograniczoną rezerwą oddechową
• Istniejącymi wcześniej zaburzeniami oddychania
• Hipoksją
• Hiperkapnią

⁷

Nawet przy zastosowaniu standardowych dawek terapeutycznych u pacjentów z powyższymi schorzeniami może wystąpić obniżenie aktywności układu oddechowego, zwiększenie oporu w drogach oddechowych, a w konsekwencji bezdech.⁸

U pacjentów predysponowanych do reakcji atopowych może dojść do zaostrzenia istniejącej astmy oskrzelowej, nasilenia wykwitów skórnych i zmian w morfologii krwi (eozynofilia).⁹

Przedawkowanie i toksyczność

Objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania i toksyczności metadonu są analogiczne jak w przypadku morfiny, jednak metadon wykazuje silniejsze działanie depresyjne na układ oddechowy i słabsze działanie uspokajające niż równoważna przeciwbólowa dawka morfiny. Dawki toksyczne są bardzo zmienne, a regularne stosowanie prowadzi do rozwoju tolerancji.¹⁰

Częstym następstwem przedawkowania jest obrzęk płuc. Właściwość metadonu polegająca na zależnym od dawki uwalnianiu histaminy może odpowiadać za występowanie reakcji pokrzywkowych i świądu.¹¹

Zaburzenia oddychania w czasie snu

Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania w czasie snu, w tym ośrodkowy bezdech senny (CSA, ang. Central Sleep Apnoea) i hipoksemię związaną ze snem. Ryzyko CSA zwiększa się wraz z dawką opioidu. U pacjentów z CSA należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.¹²

Urazy głowy i podwyższone ciśnienie śródczaszkowe

Depresyjny wpływ metadonu na oddychanie oraz jego zdolność do zwiększania ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego mogą ulec znacznemu nasileniu w przypadku:¹³

• Urazu głowy
• Innych zmian wewnątrzczaszkowych
• Wcześniej istniejącego wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego

Opioidy mogą wywoływać działania niepożądane maskujące przebieg kliniczny u pacjentów z urazami głowy. U takich pacjentów metadon powinien być stosowany ostrożnie i tylko wtedy, gdy jest to niezbędne.¹⁴

Metadon może potencjalnie zwiększać ciśnienie śródczaszkowe, szczególnie gdy jest ono już początkowo podwyższone.¹⁵

Ryzyko jednoczesnego stosowania leków uspokajających

Jednoczesne stosowanie produktu Misyo z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne substancje, może prowadzić do:¹⁶

• Sedacji
• Depresji oddechowej
• Śpiączki
• Zgonu

Ze względu na powyższe ryzyko, jednoczesne przepisywanie tych leków uspokajających należy ograniczyć do pacjentów, u których inne opcje terapeutyczne nie są możliwe. W przypadku podjęcia decyzji o przepisaniu Misyo jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy:¹⁷

• Zastosować najmniejszą skuteczną dawkę
• Skrócić czas trwania leczenia do niezbędnego minimum

Pacjentów należy ściśle obserwować pod kątem objawów depresji oddechowej i sedacji. Zaleca się poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o możliwości wystąpienia tych objawów.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby należy zachować ostrożność ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji układowej na metadon po wielokrotnym podaniu.¹⁹

Standardowe dawki metadonu mogą być stosowane u pacjentów ze stabilną przewlekłą chorobą wątroby. Dawkę metadonu należy dokładnie monitorować w przypadku:²⁰

• Upośledzenia funkcji wątroby w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C
• Długotrwałego spożywania alkoholu

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania dawek powyżej 50 mg.²¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek należy stosować metadon z ostrożnością. Odstępy pomiędzy dawkami powinny być wydłużone:²²

• Do co najmniej 32 godzin, jeśli szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosi 10-50 ml/min
• Do co najmniej 36 godzin, jeśli GFR jest mniejsza niż 10 ml/min

Motoryka przewodu pokarmowego

Opioidy, w tym metadon, mogą powodować uciążliwe zaparcia, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dlatego na początku leczenia należy wdrożyć środki zapobiegające zaparciom.²³

Hipoglikemia

Hipoglikemię zaobserwowano w kontekście przedawkowania metadonu lub zwiększenia dawki. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi podczas zwiększania dawki.²⁴

Niewydolność nadnerczy

Opioidowe leki przeciwbólowe mogą powodować odwracalną niewydolność kory nadnerczy wymagającą monitorowania i zastępczej terapii glikokortykosteroidowej. Objawy niewydolności nadnerczy mogą obejmować:²⁵

• Nudności
• Wymioty
• Utratę apetytu
• Zmęczenie
• Osłabienie
• Zawroty głowy
• Niskie ciśnienie krwi

Zaburzenia hormonalne

Długotrwałe stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych może wiązać się z obniżeniem poziomu hormonów płciowych i podwyższeniem poziomu prolaktyny. Wśród objawów można wymienić:²⁶

• Zmniejszenie libido
• Impotencję
• Brak miesiączki

Przeciwwskazania u noworodków i dzieci

Ze względu na ryzyko większej depresji oddechowej u noworodków oraz brak badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, stosowanie metadonu w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.²⁷

U dzieci urodzonych przez matki otrzymujące metadon mogą wystąpić objawy odstawienia.²⁸

Szczególne grupy pacjentów

Metadon należy stosować ostrożnie u pacjentów z:²⁹

• Drgawkami
• Niedoczynnością tarczycy
• Niewydolnością kory nadnerczy
• Rozrostem gruczołu krokowego
• Niedociśnieniem tętniczym
• Wstrząsem
• Zapaleniem lub niedrożnością jelit
• Miastenią

Metadon należy stosować ostrożnie i w mniejszych dawkach u pacjentów jednocześnie stosujących:³⁰

• Inne narkotyczne leki przeciwbólowe
• Środki do znieczulenia ogólnego
• Fenotiazyny
• Inne leki uspokajające
• Uspokajające leki nasenne
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
• Inne środki działające depresyjnie na OUN (w tym alkohol)

Zaburzenia rytmu serca

W trakcie leczenia metadonem, szczególnie w dużych dawkach (>100 mg na dobę), obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Metadon należy podawać ostrożnie pacjentom z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:^{100 mg na dobę), obserwowano przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego o typie torsade de pointes. Metadon należy podawać ostrożnie pacjentom z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, np. w następujących przypadkach:”>31}

• Zaburzeniami przewodnictwa w mięśniu sercowym, w wywiadzie
• Zaawansowaną chorobą serca lub chorobą niedokrwienną serca
• Chorobą wątroby
• Nagłym zgonem w wywiadzie rodzinnym
• Zaburzeniami elektrolitowymi, tj. hipokaliemią, hipomagnezemią
• Jednoczesnym stosowaniem substancji, które powodują wydłużenie odstępu QT
• Jednoczesnym stosowaniem substancji, które mogą powodować zaburzenia elektrolitowe
• Jednoczesnym leczeniem inhibitorami cytochromu P450 CYP3A4

Stosowanie z agonistami/antagonistami opioidowymi

U pacjentów leczonych jednocześnie produktem złożonym zawierającym agonistę/antagonistę (np. buprenorfinę), dawkę leku należy stopniowo zmniejszać podczas rozpoczynania leczenia metadonem.³²

Jeśli planuje się przerwanie leczenia metadonem i przejście na podjęzykowe stosowanie buprenorfiny (zwłaszcza w skojarzeniu z naloksonem), dawkę metadonu należy zmniejszyć początkowo do 30 mg/dobę, w celu uniknięcia objawów odstawienia indukowanych przez podanie buprenorfiny lub buprenorfiny i naloksonu.³³

Monitorowanie EKG

U pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT lub w przypadku jednoczesnego stosowania substancji, które wydłużają odstęp QT, zaleca się monitorowanie EKG przed rozpoczęciem leczenia metadonem oraz dalsze badania EKG podczas okresu stabilizacji dawki.³⁴

U pacjentów bez potwierdzonych czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT zaleca się monitorowanie EKG przed zwiększeniem dawki powyżej 100 mg na dobę oraz przez kolejne siedem dni po zwiększeniu dawki.³⁵

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie stosują środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).³⁶

Substancje pomocnicze – uwagi szczególne

Sorbitol: Produkt Misyo zawiera 300,00 mg sorbitolu płynnego, niekrystalizującego (E420) w każdym ml koncentratu (co odpowiada 210,00 mg sorbitolu). Należy uwzględnić efekt addycyjny jednocześnie podawanych produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz spożycie sorbitolu (lub fruktozy) w diecie.³⁷

Zawartość sorbitolu w produktach leczniczych do podawania doustnego może wpływać na biodostępność innych produktów leczniczych podawanych jednocześnie doustnie.³⁸

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować ani otrzymywać tego produktu leczniczego.³⁹

Benzoesan sodu: Produkt Misyo zawiera 3,00 mg benzoesanu sodu (E211) w każdym 1 ml. Chociaż lek nie jest przeznaczony do stosowania u noworodków, ważne jest, aby pamiętać, że zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej).⁴⁰

Sód: Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁴¹