Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metadon wchodzi w interakcje z wieloma substancjami, zarówno na poziomie farmakokinetycznym jak i farmakodynamicznym. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku Misyo, gdyż mogą one prowadzić do istotnych klinicznie konsekwencji – od zmniejszenia skuteczności terapeutycznej po zagrożenie życia pacjenta w przypadku interakcji potęgujących działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Metadon jest substratem glikoproteiny P oraz enzymu CYP3A4, co determinuje jego główne szlaki metaboliczne i możliwe interakcje lekowe. Zmiany w aktywności tych szlaków mogą prowadzić do istotnych klinicznie zmian stężenia metadonu w organizmie.²

Inhibitory glikoproteiny P

Wszystkie produkty lecznicze hamujące działanie glikoproteiny P (np. chinidyna, werapamil, cyklosporyna) mogą zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Dodatkowo, farmakodynamiczne działanie metadonu może ulec nasileniu wskutek zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg.³

Induktory enzymu CYP3A4

Poprzez indukcję CYP3A4 zwiększa się klirens metadonu i spada jego stężenie w osoczu krwi. Do substancji indukujących ten enzym należą:

• Barbiturany
• Karbamazepina
• Fenytoina
• Newirapina
• Ryfampicyna
• Efawirenz
• Amprenawir
• Spironolakton
• Deksametazon
• Hypericum perforatum (dziurawiec zwyczajny)

Wymienione substancje mogą nasilać metabolizm metadonu w wątrobie. Dla przykładu, po trzech tygodniach leczenia efawirenzem w dawce 600 mg na dobę, średnie maksymalne stężenie i AUC metadonu w osoczu krwi zmniejszyły się u pacjentów (otrzymujących 35-100 mg metadonu na dobę) odpowiednio o 48% i 57%.⁴

Konsekwencje indukcji enzymów są szczególnie wyraźne, jeśli induktor podaje się po rozpoczęciu leczenia metadonem. W takiej sytuacji mogą wystąpić objawy abstynencji, co może wymagać zwiększenia dawki metadonu. Jeśli induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawka metadonu powinna zostać zmniejszona.⁵

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania metamizolu i metadonu. Metamizol jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, co może prowadzić do obniżenia stężenia metadonu w osoczu i potencjalnego zmniejszenia jego skuteczności klinicznej. W razie potrzeby zaleca się monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia leku.⁶

Inhibitory enzymu CYP3A4

Przez hamowanie CYP3A4 klirens metadonu ulega obniżeniu. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 może powodować wzrost stężenia metadonu w osoczu. Do tych substancji należą:

• Kanabinoidy
• Klarytromycyna
• Delawirdyna
• Erytromycyna
• Cyprofloksacyna
• Flukonazol
• Sok grejpfrutowy
• Cymetydyna
• Itrakonazol
• Ketokonazol
• Fluoksetyna
• Fluwoksamina
• Nefazodon
• Telitromycyna

W przypadku jednoczesnego stosowania fluwoksaminy wykazano 40-100% wzrost stężenia metadonu w surowicy krwi w stosunku do dawki. Przy zamiarze stosowania inhibitorów CYP3A4 u pacjentów leczonych metadonem, należy pamiętać o ryzyku przedawkowania.⁷

Jednoczesne podawanie kannabidiolu może prowadzić do zwiększenia stężenia metadonu w osoczu.⁸

Produkty wpływające na kwaśność moczu

Metadon jest słabą zasadą. Substancje zakwaszające mocz (takie jak chlorek amonu i kwas askorbinowy) mogą zwiększać klirens nerkowy metadonu. Pacjentom leczonym metadonem zaleca się unikanie produktów zawierających chlorek amonu.⁹

Interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV

Niektóre inhibitory proteazy (amprenawir, nelfinawir, abacawir, lopinawir/rytonawir i rytonawir/sakwinawir) mogą zmniejszać stężenie metadonu w surowicy krwi. Natomiast podczas monoterapii rytonawirem obserwowano dwukrotny wzrost AUC metadonu.¹⁰

Stężenie zydowudyny w osoczu krwi ulega zwiększeniu podczas stosowania metadonu. Zjawisko to jest bardziej nasilone po doustnym podaniu zydowudyny niż po podaniu dożylnym, prawdopodobnie wskutek hamowania jej glukuronidacji, co prowadzi do zmniejszenia klirensu. Podczas leczenia metadonem należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności zydowudyny, gdyż może być konieczne zmniejszenie jej dawki. Ponadto, ze względu na wzajemne oddziaływania zydowudyny i metadonu, mogą wystąpić typowe objawy abstynencji opioidowej (bóle głowy, bóle mięśni, zmęczenie i rozdrażnienie).¹¹

Metadon opóźnia wchłanianie i zwiększa metabolizm pierwszego przejścia stawudyny i didanozyny, co skutkuje zmniejszeniem ich biodostępności.¹²

Metadon może podwoić stężenie dezypraminy w surowicy krwi.¹³

Interakcje farmakodynamiczne

Antagoniści opioidów

Nalokson i naltrekson neutralizują działania metadonu i indukują objawy abstynencji. Podobnie buprenorfina, która może wywołać objawy odstawienne.¹⁴

Środki działające depresyjnie na OUN

Leki o ośrodkowym działaniu uspokajającym mogą powodować nasilenie depresji oddechowej, niedociśnienie, silną sedację lub śpiączkę, co może wymagać zmniejszenia dawki jednego lub obu produktów leczniczych. Ze względu na wolną eliminację metadonu, tolerancja rozwija się powoli, a każde zwiększenie dawki może po 1-2 tygodniach prowadzić do objawów depresji oddechowej. Należy zatem ostrożnie modyfikować dawkowanie, zwiększając dawkę stopniowo i uważnie obserwując pacjenta.¹⁵

Leki znieczulające, uspokajająco-nasenne (w tym barbiturany, wodzian chloralu i chlormetiazol), przeciwlękowe, fenotiazyny, leki przeciwpsychotyczne i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać ogólne działanie depresyjne metadonu podczas terapii skojarzonej. Leki przeciwpsychotyczne mogą wzmacniać działanie uspokajające i hipotensyjne metadonu.¹⁶

Leki uspokajające, takie jak benzodiazepiny lub podobne leki: Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjny wpływ depresyjny na OUN. Należy stosować możliwie jak najmniejszą dawkę i ograniczyć czas trwania jednoczesnego leczenia.¹⁷

Gabapentynoidy: Jednoczesne stosowanie opioidów i gabapentynoidów (gabapentyna i pregabalina) zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu.¹⁸

Zahamowanie perystaltyki

Jednoczesne stosowanie metadonu i produktów leczniczych hamujących perystaltykę jelit (loperamid i difenoksylat) może powodować ciężkie zaparcia i zwiększać działanie depresyjne na OUN. Opioidowe środki przeciwbólowe w skojarzeniu z lekami blokującymi receptory muskarynowe mogą powodować ciężkie zaparcia lub niedrożność porażenną jelit, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu.¹⁹

Wydłużenie odstępu QT

Metadon nie powinien być stosowany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, takimi jak:

• Leki przeciwarytmiczne (sotalol, amiodaron i flekainid)
• Leki przeciwpsychotyczne (tiorydazyna, haloperidol, sertindol i fenotiazyny)
• Leki przeciwdepresyjne (paroksetyna, sertralina)
• Antybiotyki (erytromycyna, klarytromycyna)

²⁰

Leki serotoninergiczne

Zespół serotoninergiczny może wystąpić podczas jednoczesnego podawania metadonu z inhibitorami petydyny, inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) i czynnikami uwalniającymi serotoninę, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu noradrenaliny (SNRI) oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA). Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego, nieprawidłowości nerwowo-mięśniowe i/lub zaburzenia przewodu pokarmowego.²¹

Inhibitory MAO

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO może prowadzić do nasilonego zahamowania OUN, ciężkiej hipotonii i/lub bezdechu. Metadonu nie należy łączyć z inhibitorami MAO i nie należy go podawać przez dwa tygodnie po odstawieniu tego typu leków.²²

Leki przeciwbólowe

U pacjentów leczonych podtrzymująco stabilną dawką metadonu, u których występują urazy fizyczne, ból pooperacyjny lub inne przyczyny ostrego bólu, nie można oczekiwać uzyskania działania przeciwbólowego metadonu podawanego w standardowych dawkach. Tacy pacjenci powinni otrzymywać leki przeciwbólowe, w tym opioidy, które są wskazane u innych pacjentów z podobną stymulacją nocyceptywną. Ze względu na tolerancję opioidów wywołaną przez metadon, w przypadku konieczności ich stosowania w leczeniu ostrego bólu u pacjentów przyjmujących metadon, często wymagane będzie podawanie nieco większych i/lub częściej podawanych dawek, niż byłoby to konieczne u innych pacjentów, u których nie występuje zjawisko tolerancji.²³

Interakcje diagnostyczne/laboratoryjne

Metadon może wpływać na wyniki różnych badań diagnostycznych:

• Badania opróżniania żołądka: Opioidowe środki przeciwbólowe mogą opóźniać opróżnianie żołądka, co może unieważniać wyniki badań.²⁴
• Obrazowanie wątroby i dróg żółciowych: Wprowadzenie technetu Tc 99m disofenin do jelita cienkiego może być uniemożliwione, ponieważ opioidowe środki przeciwbólowe mogą powodować zwężenie zwieracza Oddiego i zwiększone ciśnienie w drogach żółciowych. Takie działania prowadzą do opóźnienia wizualizacji, co może przypominać niedrożność przewodu żółciowego wspólnego.²⁵
• Ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego: Może być zwiększone, co jest efektem wtórnym do depresji oddechowej, wywołanej retencją dwutlenku węgla.²⁶
• Aktywność amylazy lub lipazy w osoczu krwi: Może być zwiększona, ponieważ stosowanie opioidowych środków przeciwbólowych może powodować zwężenie zwieracza Oddiego i zwiększone ciśnienie w drogach żółciowych. Znaczenie diagnostyczne oznaczania tych enzymów może być obniżone do 24 godzin po podaniu leku.²⁷
• Badania moczu: Metadon może wpływać na badania moczu i dawać dodatni wynik kontroli antydopingowej.²⁸
• Testy ciążowe: Metadon może zaburzać wyniki testu ciążowego w moczu.²⁹

Interakcje metadonu z alkoholem

Alkohol etylowy wykazuje synergistyczne działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy podczas jednoczesnego stosowania z metadonem. Potęgowanie działania depresyjnego może prowadzić do nasilenia sedacji, depresji oddechowej, hipotensji, a w skrajnych przypadkach nawet do śpiączki i zgonu. Jest to szczególnie niebezpieczne ze względu na addycyjny mechanizm działania obu substancji na ośrodki odpowiedzialne za rytm oddechowy w pniu mózgu.

Dodatkowo, zarówno alkohol jak i metadon są metabolizowane w wątrobie z udziałem enzymów cytochromu P450, co może prowadzić do interakcji farmakokinetycznych. Ostry wpływ alkoholu może konkurować o metabolizm wątrobowy, potencjalnie zwiększając stężenie metadonu we krwi. Natomiast przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe (głównie CYP3A4), przyspieszając metabolizm metadonu i potencjalnie zmniejszając jego skuteczność terapeutyczną.

U pacjentów leczonych metadonem należy bezwzględnie odradzać jednoczesne spożywanie alkoholu. Personel medyczny powinien dokładnie edukować pacjentów o zagrożeniach wynikających z tej interakcji oraz monitorować ich pod kątem ewentualnego nadużywania alkoholu.

Tabela interakcji metadonu z innymi substancjami