Właściwości farmakokinetyczne
Midazolam SUN 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Dystrybucja

Po podaniu midazolamu drogą dożylną obserwuje się charakterystyczną krzywą stężenia w osoczu od czasu, wskazującą na występowanie jednej lub dwóch oddzielnych faz dyspozycji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg mc. Midazolam wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający 96-98%, gdzie głównym białkiem wiążącym jest albumina.¹

Lek charakteryzuje się powolnym i ograniczonym przenikaniem przez barierę krew-mózg, co wpływa na jego niewielką obecność w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wykazano również, że midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. W mleku ludzkim można wykryć niewielkie ilości substancji czynnej.²

Istotne z perspektywy farmakokinetycznej jest to, że midazolam nie jest substratem dla żadnego z badanych transporterów leków, zarówno transporterów wypływu komórkowego (glikoproteina P), jak i transporterów wychwytu komórkowego (OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2 występującego wyłącznie u szczurów).³

Metabolizm

Biotransformacja midazolamu zachodzi niemal całkowicie, przy czym szacuje się, że przez wątrobę usuwane jest 30-60% podanej dawki. Proces metabolizmu odbywa się głównie poprzez hydroksylację przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu jest 1′-hydroksymidazolam (znany również jako alfa-hydroksymidazolam), którego stężenie w osoczu stanowi około 12% związku macierzystego.⁴

1′-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, jednak jego udział w ogólnym działaniu leku po dożylnym podaniu midazolamu jest stosunkowo niewielki i odpowiada za około 10% efektu farmakologicznego.⁵

Eliminacja

U młodych, zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Okres półtrwania głównego metabolitu (1′-hydroksymidazolamu) jest krótszy i wynosi mniej niż 1 godzinę, co powoduje, że stężenia związku macierzystego i głównego metabolitu zmniejszają się równolegle.⁶

Klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 mL/min. Metabolity midazolamu wydalane są głównie przez nerki (60-80% dawki podanej dożylnie) w postaci związku 1′-hydroksymidazolamu z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁷

Warto podkreślić, że kinetyka eliminacji leku po podaniu w infuzji dożylnej nie różni się od kinetyki eliminacji po podaniu leku w szybkim wstrzyknięciu (bolusie). Ponadto, wielokrotne podawanie midazolamu nie prowadzi do indukcji enzymów metabolizujących produkty lecznicze.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby starsze

U pacjentów w wieku powyżej 60 lat obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych. Okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 4-krotnie w porównaniu do osób młodszych, co ma znaczące implikacje kliniczne i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania.⁹

Pacjenci z otyłością

U pacjentów z otyłością obserwuje się znaczne zmiany w farmakokinetyce midazolamu. Średni okres półtrwania u tych osób jest znacząco dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała i wynosi odpowiednio 5,9 godziny u osób otyłych w porównaniu do 2,3 godziny u osób z prawidłową masą ciała.¹⁰

Wydłużenie okresu półtrwania wynika ze zwiększenia objętości dystrybucji skorygowanej względem całkowitej masy ciała o około 50%. Pomimo tych różnic, klirens midazolamu nie różni się istotnie między pacjentami otyłymi a tymi z prawidłową masą ciała.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się wyraźne zmiany w farmakokinetyce midazolamu. Klirens leku może być znacząco zmniejszony, a okres eliminacji wydłużony w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Zmiany te mają istotne znaczenie kliniczne i wymagają szczególnej ostrożności przy dawkowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ulega istotnym zmianom. Istotną różnicą jest natomiast akumulacja głównego metabolitu – glukuronidu 1′-hydroksymidazolamu, który wykazuje niewielką aktywność farmakologiczną.¹³

Gromadzenie się tego metabolitu w organizmie może prowadzić do długotrwałej sedacji, co jest istotnym efektem klinicznym, który należy wziąć pod uwagę. Z tego powodu midazolam powinien być podawany z dużą ostrożnością, a dawkę należy zwiększać stopniowo, do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego.¹⁴

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce midazolamu. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco wydłużony – nawet 6-krotnie w porównaniu do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Ta zmiana ma kluczowe znaczenie kliniczne i wymaga szczególnego dostosowania dawkowania leku.¹⁵

Niewydolność serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca również obserwuje się zmiany w farmakokinetyce midazolamu. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacząco dłuższy niż u zdrowych ochotników, co ma istotne implikacje kliniczne i wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania leku.¹⁶