Interakcje leku
Midazolam Baxter 5 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam Baxter (5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji) wchodzi w liczne interakcje z różnymi grupami leków, co jest związane głównie z metabolizmem przez izoenzym CYP3A4. Produkty lecznicze modyfikujące aktywność tego izoenzymu mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę midazolamu, co wymaga szczególnej uwagi klinicznej i często dostosowania dawkowania.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami modyfikującymi aktywność CYP3A4 są szczególnie istotne. Siła tych interakcji zależy od drogi podania midazolamu – są one silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, szczególnie ze względu na obecność CYP3A4 w górnym odcinku przewodu pokarmowego.²

Przy podaniu doustnym dochodzi do zmiany zarówno klirensu ogólnoustrojowego, jak i dostępności biologicznej, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej modyfikacji ulega jedynie klirens ogólnoustrojowy.³

Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny wynikający z hamowania CYP3A4 będzie względnie niewielki, jednak czas działania leku może ulec wydłużeniu. Z kolei przy długotrwałym podawaniu midazolamu w obecności inhibitorów CYP3A4 dochodzi zarówno do nasilenia działania, jak i wydłużenia czasu jego utrzymywania.⁴

W przypadku podania doodbytniczego i domięśniowego interakcje z modulatorami CYP3A4 mogą być słabiej wyrażone niż przy podaniu doustnym (droga doodbytniczna omija przewód pokarmowy), natomiast po podaniu domięśniowym siła interakcji powinna być zbliżona do obserwowanej po zastosowaniu dożylnym.⁵

Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A4

Stosowanie midazolamu z inhibitorami CYP3A4 wymaga ścisłego monitorowania parametrów życiowych i efektów klinicznych, które mogą być silniej wyrażone i dłużej się utrzymywać. Szczególnie istotne jest to przy podawaniu dużych dawek midazolamu lub podczas długotrwałych wlewów u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A4, co może prowadzić do przedłużonej sedacji, opóźnienia wybudzenia oraz depresji oddechowej.⁶

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol zwiększa stężenie midazolamu w osoczu pięciokrotnie przy podaniu dożylnym i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji około trzykrotnie. Jednoczesne stosowanie midazolamu podawanego pozajelitowo z ketokonazolem wymaga ścisłego nadzoru klinicznego, najlepiej na oddziale intensywnej terapii, gdzie możliwe jest monitorowanie i odpowiednie leczenie ewentualnej depresji oddechowej lub przedłużonej sedacji.⁷

Podobne zalecenia mogą dotyczyć innych azolowych leków przeciwgrzybiczych:

• Worykonazol – powoduje trzykrotne zwiększenie ekspozycji na midazolam podawany dożylnie i podobne wydłużenie okresu półtrwania⁸
• Flukonazol i itrakonazol – zwiększają 2-3 krotnie stężenie midazolamu w osoczu przy podaniu dożylnym; itrakonazol wydłuża okres półtrwania 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie⁹
• Pozakonazol – zwiększa 2-krotnie stężenie midazolamu podawanego dożylnie¹⁰

Przy doustnym podawaniu midazolamu ekspozycja na lek jest znacznie większa niż przy podaniu dożylnym, zwłaszcza w połączeniu z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem.¹¹

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu przy podaniu dożylnym 1,6-2,0 krotnie i wydłuża okres półtrwania 1,5-1,8 razy.¹²

Klarytromycyna zwiększa stężenie midazolamu podawanego dożylnie maksymalnie 2,5-krotnie i wydłuża okres półtrwania 1,5-2,0 razy.¹³

Roksytromycyna ma łagodny wpływ na metabolizm midazolamu – wydłuża okres półtrwania midazolamu podawanego doustnie o około 30%, co sugeruje niewielki wpływ na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie.¹⁴

Inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne stosowanie midazolamu i inhibitorów proteazy HIV może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia midazolamu. Podczas jednoczesnego stosowania dożylnego midazolamu i lopinawiru z rytonawirem stężenie midazolamu zwiększało się 5,4-krotnie z podobnym wydłużeniem okresu półtrwania.¹⁵

W przypadku jednoczesnego podawania pozajelitowego midazolamu i inhibitorów proteazy HIV leczenie powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem klinicznym, najlepiej na oddziale intensywnej terapii.¹⁶

Przy podawaniu doustnym midazolamu należy się spodziewać znacznie wyższych stężeń w osoczu, dlatego nie należy stosować łącznie inhibitorów proteazy i doustnych postaci midazolamu.¹⁷

Antagoniści kanału wapniowego

Diltiazem w pojedynczej dawce zwiększa stężenie midazolamu dożylnego o około 25% i wydłuża końcowy okres półtrwania o 43%, co jest mniejszym efektem niż czterokrotny wzrost obserwowany przy podaniu doustnym.¹⁸

Werapamil powoduje trzykrotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania o 41%.¹⁹

Inne leki inhibitory CYP3A4

Atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego dożylnie.²⁰

Fentanyl jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu – zwiększa półtorakrotnie AUC i okres półtrwania midazolamu podanego dożylnie.²¹

Nefazodon powoduje 4,6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu doustnego i 1,6-krotne wydłużenie okresu półtrwania.²²

Aprepitant w sposób zależny od dawki zwiększa stężenie midazolamu doustnego – 3,3-krotnie przy dawce 80 mg/dobę, z około dwukrotnym wydłużeniem okresu półtrwania.²³

Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A

W przypadku induktorów CYP3A4 należy pamiętać, że osiągnięcie maksymalnego efektu indukcji wymaga kilku dni, podobnie jak jego ustąpienie. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania, krótkotrwałe stosowanie induktorów zwykle powoduje słabsze interakcje, jednak nawet przy krótkim stosowaniu silnych induktorów CYP3A4 możliwa jest istotna indukcja.²⁴

Ryfampicyna w dawce 600 mg na dobę zmniejsza po 7 dniach stężenie midazolamu dożylnego o około 60% i skraca okres półtrwania o około 50-60%.²⁵ Przy podaniu doustnym, ryfampicyna zmniejsza stężenie midazolamu aż o 96% i niemal całkowicie znosi jego działanie psychomotoryczne.²⁶

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A, ale ma niewielki wpływ na ekspozycję na dożylnie podawany midazolam (-12%) i na jego metabolit 4-hydroksymidazolam (-23%).²⁷

Karbamazepina i fenytoina stosowane w dawkach wielokrotnych zmniejszają stężenie midazolamu doustnego nawet o 90% i skracają okres półtrwania o 60%.²⁸

Mitotan i enzalutamid powodują bardzo silną indukcję CYP3A4, co prowadzi do znacznego i długotrwałego zmniejszenia stężenia midazolamu u pacjentów onkologicznych. Wartość AUC midazolamu doustnego zmniejsza się do 5% (mitotan) i 14% (enzalutamid) wartości referencyjnych.²⁹

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%, powodując 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia metabolitu (α-hydroksymidazolamu) do związku macierzystego, choć znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane.³⁰

Wemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu hamuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam doustny średnio o 32% (u niektórych osób nawet do 80%).³¹

Produkty ziołowe i żywność

Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 30-40% i skrócenie okresu półtrwania o 15-17%. Efekt indukcji CYP3A4 może różnić się w zależności od użytego wyciągu.³²

Kwercetyna (obecna również w miłorzębie japońskim) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają ekspozycję na midazolam doustny średnio o około 20-30%.³³

Wypieranie z miejsc wiązania z białkami

Kwas walproinowy może zwiększać stężenie wolnego midazolamu przez wypieranie go z miejsc wiązania z białkami osocza, aczkolwiek znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest w pełni poznane.³⁴

Farmakodynamiczne interakcje między lekami

Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków o działaniu uspokajającym/nasennym oraz leków wpływających depresyjnie na OUN prowadzi do wzmożonego efektu sedacyjnego i depresji oddechowej. Dotyczy to m.in. pochodnych opiatów, leków przeciwpsychotycznych, innych benzodiazepin, barbituranów, propofolu, ketaminy, etomidatu, leków przeciwdepresyjnych o działaniu uspokajającym, antagonistów receptora histaminowego H1 starszej generacji oraz leków hipotensyjnych o działaniu ośrodkowym.³⁵

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających.³⁶

Opioidy

Jednoczesne stosowanie midazolamu z lekami opioidowymi zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu z powodu sumującego się działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Dawka i czas równoczesnego stosowania powinny być ograniczone.³⁷

Interakcje midazolamu z alkoholem

Alkohol może znacząco wzmocnić działanie uspokajające midazolamu, prowadząc do nasilonej sedacji i zwiększonego ryzyka depresji oddechowej. Ten addytywny efekt depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy jest wynikiem oddziaływania na różne receptory – midazolam działa głównie na receptory GABA-ergiczne, natomiast alkohol wpływa zarówno na układ GABA-ergiczny, jak i na inne neuroprzekaźniki.

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie midazolamu jest absolutnie przeciwwskazane ze względu na istotne zagrożenia zdrowotne. Pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o konieczności całkowitego unikania alkoholu podczas terapii midazolamem oraz w okresie jego eliminacji z organizmu.³⁸

Tabela interakcji midazolamu

Przedstawiona tabela zestawia najważniejsze interakcje midazolamu z różnymi grupami leków i substancji. Przy stosowaniu midazolamu należy zawsze uwzględniać możliwość wystąpienia interakcji, szczególnie w przypadku polifarmakoterapii. Interakcje mogą wymagać dostosowania dawkowania, zmiany terapii lub szczególnego nadzoru klinicznego.³⁹