Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Midazolam Baxter (5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji) wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które zależą od drogi podania oraz stanu klinicznego pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega midazolam w organizmie człowieka.

Wchłanianie

Proces wchłaniania midazolamu różni się w zależności od drogi podania leku:

• Podanie domięśniowe – midazolam wchłania się szybko i całkowicie z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu tą drogą jest wysoka i przekracza 90%.¹
• Podanie doodbytnicze – podobnie jak w przypadku podania domięśniowego, midazolam wchłania się szybko po podaniu doodbytniczym. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest również po około 30 minutach, jednak bezwzględna dostępność biologiczna jest niższa i wynosi około 50%.²

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym midazolamu, krzywa zależności stężenia w osoczu w czasie wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w fazie stacjonarnej jest stosunkowo duża i wynosi 0,7-1,2 l/kg masy ciała, co świadczy o znacznym przenikaniu leku do tkanek.³

Midazolam charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 96-98%. Główną frakcją białek ulegającą wiązaniu są albuminy. Istotne jest, że midazolam nie jest substratem transporterów leków, co wpływa na jego dystrybucję w organizmie.⁴

Przenikanie midazolamu przez bariery fizjologiczne ma istotne znaczenie kliniczne:

• Wolno i w nieznacznych ilościach przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.⁵
• Powoli przenika przez barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego.⁶
• Niewielkie ilości midazolamu przenikają do mleka kobiecego.⁷

Metabolizm

Midazolam podlega niemal całkowitej eliminacji w procesach biotransformacji, z których główną rolę odgrywa metabolizm wątrobowy (około 30-60% dawki jest eliminowane przez wątrobę).⁸

Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja przez izoenzym 3A4 cytochromu P450, prowadząca do powstania głównego metabolitu – α-hydroksymidazolamu. Stężenie tego metabolitu w osoczu stanowi około 12% stężenia związku macierzystego.⁹

Chociaż α-hydroksymidazolam jest farmakologicznie czynny, to po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada jedynie w niewielkim stopniu (około 10%) za całkowite działanie leku.¹⁰

Eliminacja

U zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godziny. Natomiast okres półtrwania głównego metabolitu (α-hydroksymidazolamu) w fazie eliminacji jest krótszy i wynosi poniżej 1 godziny. W związku z tym po podaniu midazolamu stężenia związku macierzystego i jego głównego metabolitu zmniejszają się równolegle.¹¹

Klirens osoczowy midazolamu jest stosunkowo wysoki i wynosi 300-500 ml/min.¹²

Midazolam jest eliminowany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym α-hydroksymidazolamu. Jedynie niewielka ilość (mniej niż 1%) leku wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej.¹³

Kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama w przypadku wlewu dożylnego, jak po podaniu leku w postaci bolusa. Istotne klinicznie jest to, że wielokrotne podawanie midazolamu nie indukuje enzymów uczestniczących w jego metabolizmie.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U dorosłych w wieku powyżej 60 lat obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce midazolamu. Okres półtrwania może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi, co ma istotne implikacje dla dawkowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci

Farmakokinetyka midazolamu u dzieci charakteryzuje się następującymi cechami:

• Szybkość wchłaniania leku po podaniu doodbytniczym jest podobna do szybkości wchłaniania u dorosłych, jednak dostępność biologiczna leku jest znacząco mniejsza (5-18%).¹⁶
• Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym i doodbytnicznym jest krótszy u dzieci w wieku od 3 do 10 lat (1,0-1,5 godziny) niż u dorosłych. Za różnicę tę odpowiedzialny jest większy klirens metaboliczny u dzieci.¹⁷

Noworodki

U noworodków farmakokinetyka midazolamu różni się znacząco od dorosłych i starszych dzieci:

• Okres półtrwania jest znacznie wydłużony i waha się w zakresie 6-12 godzin, najprawdopodobniej ze względu na niedojrzałość wątroby.¹⁸
• Klirens leku jest wyraźnie zmniejszony.¹⁹
• U noworodków z niewydolnością wątroby lub nerek związanymi z asfiksją istnieje podwyższone ryzyko niespodziewanie dużego stężenia midazolamu w surowicy, co wynika ze znacznie zmniejszonego i zmiennego klirensu.²⁰

Pacjenci otyli

U otyłych pacjentów obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania midazolamu w porównaniu z pacjentami o prawidłowej masie ciała. Średni okres półtrwania wynosi 5,9 godziny u pacjentów otyłych w porównaniu do 2,3 godziny u pozostałych pacjentów.²¹

Przyczyną tej różnicy jest około 50% większa objętość dystrybucji po uwzględnieniu masy ciała. Co istotne, klirens midazolamu nie różni się znacząco między pacjentami otyłymi a osobami o prawidłowej masie ciała.²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce midazolamu. Okres półtrwania może być wydłużony, a klirens mniejszy w porównaniu do osób zdrowych, co wymaga dostosowania dawkowania leku w tej grupie pacjentów.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu pozostaje niezmieniona.²⁴ Jednakże obserwuje się akumulację głównego metabolitu (glukuronid α-hydroksymidazolamu), który wykazuje nieznaczną aktywność farmakologiczną, ale jest wydalany przez nerki.²⁵

Gromadzenie się tego metabolitu może powodować przedłużoną sedację, dlatego midazolam należy stosować ostrożnie i stopniowo zwiększać jego dawkę aż do uzyskania pożądanego działania klinicznego.²⁶

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania midazolamu, który może być nawet sześciokrotnie dłuższy niż u osób zdrowych. Ma to istotne implikacje dla dawkowania leku oraz czasu trwania sedacji w tej grupie pacjentów.²⁷

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania midazolamu jest dłuższy w porównaniu do osób zdrowych, co wymaga ostrożności w stosowaniu leku oraz odpowiedniego dostosowania dawkowania.²⁸