Właściwości farmakokinetyczne
Micafungin Day Zero 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, od 12,5 mg do 200 mg na dobę oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Istotną cechą leku jest brak dowodów na kumulację w organizmie podczas wielokrotnego podawania, a stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, zazwyczaj po 4-5 dniach stosowania terapii.¹

Absorpcja i dystrybucja w organizmie

Po podaniu dożylnym, profil stężenia mykafunginy w surowicy charakteryzuje się dwufazowym spadkiem. Lek szybko przenika do tkanek. W krążeniu ogólnoustrojowym mykafungina w bardzo wysokim stopniu (ponad 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, to wiązanie nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu w zakresie 10-100 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. ^{99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów.”>2}

Metabolizm

W układzie krążenia mykafungina występuje głównie w postaci niezmienionej. Badania wykazały, że lek jest metabolizowany do kilku związków, wśród których w krążeniu wykrywano: pochodną M-1 (katecholowa), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) oraz M-5 (powstająca po hydroksylacji bocznego łańcucha). Ekspozycja organizmu na te metabolity jest niewielka i nie mają one istotnego wpływu na całkowitą skuteczność działania mykafunginy. Pomimo że in vitro mykafungina stanowi substrat dla CYP3A, to w warunkach in vivo hydroksylacja przez ten enzym nie jest głównym szlakiem metabolicznym leku.³

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania w fazie końcowej dla mykafunginy wynosi około 10-17 godzin i pozostaje stabilny w zakresie dawek do 8 mg/kg mc., zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens mykafunginy kształtuje się na poziomie 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów, nie wykazując zależności od dawki w schematach pojedynczego i wielokrotnego podawania.

Badania z zastosowaniem znakowanej izotopowo mykafunginy (14C, 25 mg) podanej dożylnie zdrowym ochotnikom wykazały, że w ciągu 28 dni około 11,6% izotopu jest wydalane z moczem, natomiast 71% z kałem. Dane te jednoznacznie wskazują, że eliminacja mykafunginy zachodzi głównie drogą pozanerkową. W osoczu metabolity M-1 i M-2 były wykrywane tylko w ilościach śladowych, podczas gdy najobficiej występujący metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. wykazują proporcjonalność do dawki. Masa ciała pacjentów ma istotny wpływ na klirens mykafunginy, którego średnie wartości różnią się w zależności od wieku i masy ciała:

• U młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) klirens jest około 1,35 razy większy niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 6-11 lat klirens jest około 1,14 razy większy niż u dorosłych
• U dzieci starszych (12-16 lat) średnie wartości klirensu są zbliżone do wartości u dorosłych
• U wcześniaków (urodzonych około 26. tygodnia) klirens jest około 5-krotnie większy niż u dorosłych
• U dzieci poniżej 4 miesięcy średnie wartości klirensu (po dostosowaniu do masy ciała) są około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych

Badania pomostowe farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego, przy czym minimalna wartość AUC 170 μg*godz./L jest wymagana do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK dowodzą, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym godzinnym wlewie dożylnym, parametry farmakokinetyczne leku u osób w podeszłym wieku (66-78 lat) są porównywalne do tych obserwowanych u osób młodych (20-24 lata). W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów geriatrycznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono badania oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mykafunginy:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9, n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12, n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu przy jednoczesnym wzroście stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia optymalnego dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

Powyższe obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne przy doborze dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone badania wykazały, że nawet ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa GFR < 30 ml/min) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od ich nasilenia.<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] 8

Wpływ płci i rasy

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ani płeć, ani przynależność rasowa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Dlatego też nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć czy rasę pacjenta.⁹

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych mykafunginy