Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych mykafunginy (substancji czynnej produktu Micafungin Day Zero) uzyskano szereg istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania, obejmujących ocenę potencjalnego działania rakotwórczego, toksyczności narządowej, wpływu na rozrodczość oraz właściwości mutagennych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wyników tych badań z uwzględnieniem ich znaczenia klinicznego.¹

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach na szczurach wykazano, że rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych po podawaniu mykafunginy był zależny zarówno od dawki, jak i od czasu trwania leczenia. Ogniska zmienione hepatocytów obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku, a następnie rozwijały się nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia.²

Mimo że nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, rozwój ognisk zmienionych hepatocytów oceniano u samic szczurów w dwóch badaniach obserwacyjnych po zakończeniu leczenia:³

• W obserwacji trwającej do 20 miesięcy po 3-miesięcznym okresie leczenia
• W obserwacji trwającej do 18 miesięcy po 6-miesięcznym okresie leczenia

W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę (32 mg/kg mc./dobę), a także w grupie otrzymującej mniejszą dawkę, choć w przypadku mniejszej dawki różnice nie były statystycznie istotne.⁴

Istotne jest, że zakres stężeń mykafunginy w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano ognisk zmienionych hepatocytów ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne stosowane u ludzi. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje jednak nieznany.⁵

Toksyczność narządowa

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym mykafunginy u szczurów i/lub psów zaobserwowano działania niepożądane dotyczące kilku układów narządowych:⁶

• Wątroby – hepatotoksyczność
• Dróg moczowych – zmiany w nerkach i pęcherzu moczowym
• Krwinek czerwonych – potencjalne działanie hemolityczne
• Męskich narządów płciowych – zmiany w układzie rozrodczym

Stężenia, przy których powyższe działania niepożądane nie występowały (NOAEL – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych), mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne stosowane u ludzi lub były od nich niższe. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i uwalnianie histaminy

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, wpływ mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy był wyraźny i wydawał się być zależny od czasu ekspozycji na dawkę przekraczającą wartość progową. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co z kolei wydawało się zmniejszać wspomniane działania niepożądane.⁸

Hepatotoksyczność

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne mykafunginy objawiało się następującymi zmianami:⁹

• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Zmiany zwyrodnieniowe hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji

U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy narządu i koncentryczny przerost zrazików wątrobowych, natomiast nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach, jakie występowały u szczurów.¹⁰

Wpływ na układ moczowy

W badaniach toksyczności, w których szczurom przez 26 tygodni podawano wielokrotne dawki mykafunginy, zaobserwowano zmiany w układzie moczowym obejmujące:¹¹

• Wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych
• Wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego

W drugim badaniu trwającym również 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność zmian w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Należy podkreślić, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.¹²

Potencjalne działanie hemolityczne

W badaniach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jednakże w badaniach z wielokrotnym podaniem leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej, co sugeruje różnice międzygatunkowe w podatności na ten efekt.¹³

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój zaobserwowano:¹⁴

• Zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt
• Jeden przypadek poronienia u królików, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono następujące zmiany w układzie rozrodczym:¹⁵

• Wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza
• Zwiększenie masy najądrza
• Zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

Co istotne, w badaniach trwających 13 i 26 tygodni powyższe zmiany nie występowały, co może wskazywać na zależność od czasu ekspozycji.¹⁶

Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono:¹⁷

• Zanik kanalików nasiennych
• Wakuolizację nabłonka nasiennego
• Zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach

Należy zaznaczyć, że zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia, co potwierdza zależność toksyczności od czasu ekspozycji.¹⁸

W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Jednakże po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, u których nastąpiło wyleczenie.¹⁹

Istotnym jest, że w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów, co sugeruje, że obserwowane zmiany histopatologiczne mogą nie mieć istotnego wpływu na zdolności rozrodcze.²⁰

Właściwości mutagenne

W standardowych badaniach genotoksyczności prowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, mykafungina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Obejmowało to również badanie w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.²¹