Właściwości farmakodynamiczne mykafunginy

Mykafungina, substancja czynna produktu leczniczego Micafungin Day Zero, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Lek ten wykazuje specyficzne działanie przeciwgrzybicze, które jest szczególnie istotne w leczeniu zakażeń wywołanych przez różne gatunki grzybów z rodzaju Candida oraz Aspergillus.¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi zasadniczy składnik ściany komórkowej grzybów. Jest to selektywny mechanizm działania, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co przyczynia się do korzystnego profilu bezpieczeństwa leku. Substancja ta wykazuje działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.²

Działanie farmakodynamiczne

Badania na modelach zwierzęcych z kandydozą wykazały istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania leku. Skuteczność tę definiowano jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, a dla Candida glabrata około 1300. Co istotne, w zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego.³

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Nie można również wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się przede wszystkim z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu w komórkach grzybów.⁴

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określił następujące stężenia graniczne dla mykafunginy:

Wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) dla C. tropicalis są większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych pozytywny wynik leczenia był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica ta nie była statystycznie istotna i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych.⁵

W przypadku C. krusei, wartości MIC są w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans. Podobnie, dla C. guilliermondii wartości MIC są w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych jedynie niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków, co oznacza, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

Mykafungina stosowana w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę wykazała równoważną skuteczność, ale lepszą tolerancję niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie. Wykazano to w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci).⁷

Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych, a podobne wyniki uzyskano także w podgrupach pediatrycznych, w tym u noworodków i wcześniaków. Skuteczność leczenia była podobna, niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p8

Poniższa tabela przedstawia powodzenie terapii ogółem w analizie populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem w badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej kandydozy:

Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (9

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku. W badaniu 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹⁰

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.¹¹

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej. Badaniem objęto pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania.¹²

Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (13

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.¹⁴

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.¹⁵