Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Micafungin Day Zero 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Micafungin Day Zero

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania mykafunginy obejmowały szereg testów oceniających potencjalne działanie rakotwórcze, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozrodczość i potencjał genotoksyczny. Uzyskane dane mają istotne znaczenie dla oceny profilu bezpieczeństwa leku w kontekście jego stosowania klinicznego.¹

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach na szczurach zaobserwowano powstawanie ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych, których rozwój był zależny zarówno od stosowanej dawki, jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. Zmiany typu FAH, obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej, utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku, prowadząc do rozwoju nowotworów wątrobowokomórkowych po przerwaniu terapii.²

Chociaż nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania 3-miesięcznego podawania leku oraz w okresie do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, a także w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż w tym przypadku różnice nie były statystycznie istotne).³

Istotny jest fakt, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Należy jednak podkreślić, że związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych mykafunginy u szczurów i/lub psów stwierdzono działania niepożądane dotyczące kilku układów organizmu. Stężenia, przy których działania te nie występowały (NOAEL), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były od nich mniejsze. Z tego powodu podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać opisane działania.⁶

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne przejawiało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i występowaniem zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy oraz koncentryczny przerost zrazików, jednak nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁷

Wpływ na układ moczowy

W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego. W drugim badaniu trwającym również 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Istotne jest, że wyniki te wskazują na odwracalność zmian w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy.⁸

Należy podkreślić, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.⁹

Wpływ na krew

W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Natomiast w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.¹¹

Wpływ na męskie narządy płciowe

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%). Jednak w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały.¹²

Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach. Zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia.¹³

W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, natomiast po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w grupach leczonych, w których nastąpiło wyleczenie.¹⁴

Ważne jest, że w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.¹⁵

Potencjał genotoksyczny

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego. Brak genotoksyczności potwierdzono również w badaniu in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.¹⁶