Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek od 12,5 mg do 200 mg na dobę oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Istotną cechą leku jest brak kumulacji w organizmie nawet po wielokrotnym podaniu, a stan stacjonarny osiągany jest zwykle po 4-5 dniach stosowania terapii¹.

Wchłanianie

Mykafungina podawana jest w postaci soli sodowej jako proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Po rekonstytucji Micafungin Day Zero 50 mg każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy, natomiast w przypadku Micafungin Day Zero 100 mg każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy².

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu mykafunginy, jej stężenie w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy. Lek charakteryzuje się szybkim transportem do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina wiąże się niemal całkowicie (ponad 99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Co istotne, wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu w zakresie 10-100 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek³.

Metabolizm

W krążeniu ogólnoustrojowym mykafungina występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej. Jednak lek ulega metabolizmowi do kilku związków, z których w układzie krążenia można zidentyfikować następujące metabolity:

• M-1 (pochodna katecholowa)
• M-2 (metoksylowa pochodna M-1)
• M-5 (powstający po hydroksylacji bocznego łańcucha)

Ekspozycja na wymienione metabolity jest niewielka i nie mają one istotnego znaczenia dla ogólnej skuteczności terapeutycznej mykafunginy. Warto zauważyć, że chociaż badania in vitro wskazują, że mykafungina jest substratem dla enzymu CYP3A, to w warunkach in vivo hydroksylacja przez CYP3A nie stanowi głównego szlaku metabolizmu tego leku⁴.

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania mykafunginy w fazie końcowej wynosi około 10-17 godzin i pozostaje stały w zakresie dawek do 8 mg/kg mc., zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu. Całkowity klirens leku mieści się w przedziale 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i dorosłych pacjentów, przy czym wartość ta nie zależy od wielkości dawki⁵.

W badaniach z wykorzystaniem mykafunginy znakowanej izotopem ¹⁴C (dawka 25 mg) podanej zdrowym ochotnikom dożylnie, w ciągu 28 dni obserwacji wykryto 11,6% izotopu w moczu oraz 71% w kale. Dane te jednoznacznie wskazują, że eliminacja mykafunginy zachodzi głównie drogą pozanerkową. W osoczu wykrywano jedynie śladowe ilości metabolitów M-1 i M-2, natomiast metabolit M-5, występujący w największej ilości, stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy⁶.

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. są proporcjonalne do dawki. Istotny wpływ na farmakokinetykę mykafunginy u dzieci ma masa ciała pacjentów, co przekłada się na różnice w klirensie leku w poszczególnych grupach wiekowych:⁷

• U młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) średnie wartości klirensu są około 1,35 razy większe niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 6-11 lat klirens jest 1,14 razy większy niż u dorosłych
• U starszych dzieci (12-16 lat) wartości klirensu są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych
• U wcześniaków (urodzonych około 26. tygodnia ciąży) klirens jest około 5-krotnie większy niż u dorosłych
• U dzieci poniżej 4 miesięcy, po dostosowaniu do masy ciała, średnie wartości klirensu są 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych⁸

Badania farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego. Dla maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN wymagana jest minimalna wartość AUC wynosząca 170 μg*godz./L. Modele populacyjne PK wskazują, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci poniżej 4 miesięcy jest wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego⁹.

Pacjenci w podeszłym wieku

Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka leku u osób w podeszłym wieku (66-78 lat) jest zbliżona do farmakokinetyki obserwowanej u osób młodych (20-24 lata). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku¹⁰.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mykafunginy został zbadany w różnych grupach pacjentów:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9, n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby¹¹
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12, n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek, definiowane jako filtracja kłębuszkowa (GFR) poniżej 30 ml/min, nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę mykafunginy. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹³.

Wpływ płci i rasy

Ani płeć, ani rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma zatem konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę¹⁴.