Właściwości farmakodynamiczne
Micafungin Day Zero 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Micafungin Day Zero

Micafungin Day Zero należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Substancją czynną preparatu jest mykafungina (w postaci soli sodowej), dostępna w dawkach 50 mg oraz 100 mg jako proszek do sporządzania roztworu do infuzji.¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który jest zasadniczym składnikiem ściany komórkowej grzybów. Jest to specyficzny mechanizm działania, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co warunkuje selektywność działania leku wobec komórek grzybiczych. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.²

Korelacja farmakodynamiczna

W badaniach kandydozy prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano istotną korelację między skutecznością działania mykafunginy a parametrem farmakodynamicznym wyrażonym jako stosunek ekspozycji na lek do minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC). W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, natomiast dla C. glabrata około 1300. Zależności te są istotne klinicznie, ponieważ w zalecanej dawce terapeutycznej mykafunginy wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego.³

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, także dla mykafunginy zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności drobnoustrojów. Szczególnie istotne są mutacje w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu, wiążące się ze zmniejszoną wrażliwością na echinokandyny. Należy również uwzględnić możliwość występowania oporności krzyżowej z innymi lekami z grupy echinokandyn.⁴

Stężenia graniczne

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) określił stężenia graniczne dla mykafunginy wobec różnych gatunków Candida, które przedstawiono w poniższej tabeli:

Warto zaznaczyć, że wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla różnych gatunków Candida wykazują istotne zróżnicowanie. MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych odnotowano nieznacznie mniejszy pozytywny wynik dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę), jednak różnica ta nie była znacząca statystycznie i nie jest jasne, czy przekłada się na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych.⁵

W przypadku C. krusei wartość MIC jest w przybliżeniu większa o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans, a dla C. guilliermondii wartość MIC jest w przybliżeniu większa o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Z uwagi na niewielką liczbę przypadków dotyczących tych gatunków w badaniach klinicznych, dostępne dane nie są wystarczające do wykazania, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności porównano skuteczność mykafunginy (w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg mc./dobę) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie. Wyniki badania wykazały, że mykafungina była równie skuteczna jak liposomalna amfoterycyna B, przy czym cechowała się lepszym profilem tolerancji. Mediana czasu podawania badanych leków wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych oraz od 12 do 42 dni u dzieci).⁷

Równoważność skuteczności potwierdzono zarówno w grupie pacjentów dorosłych, jak i w podgrupach pediatrycznych, włączając noworodki i wcześniaki. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia oraz występowania neutropenii. Na uwagę zasługuje fakt, że mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) oraz rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu z grupą leczoną liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p8

Szczegółowe dane dotyczące powodzenia terapii w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem wykazały wysoką skuteczność mykafunginy u pacjentów dorosłych (89,6%) porównywalną z liposomalną amfoterycyną B (89,5%), z różnicą 0,1% (95% CI: -5,9%, 6,1%). Podobne rezultaty uzyskano po korekcie uwzględniającej występowanie neutropenii – powodzenie terapii u pacjentów z neutropenią wynosiło 75,0% dla mykafunginy i 80,0% dla liposomalnej amfoterycyny B, natomiast u pacjentów bez neutropenii odpowiednio 91,6% i 90,3%.⁹

W populacji pediatrycznej ogólne powodzenie terapii wynosiło 72,9% dla mykafunginy i 76,0% dla liposomalnej amfoterycyny B (różnica -2,7%, 95% CI: -17,3%, 11,9%). W podgrupie pacjentów poniżej 2 lat powodzenie terapii osiągnięto u 80,8% leczonych mykafunginą i 77,4% leczonych liposomalną amfoterycyną B. U wcześniaków wskaźniki te wynosiły odpowiednio 70,0% i 66,7%, a u noworodków (od 0 dni do < 4 tygodni) 100% dla mykafunginy i 80% dla liposomalnej amfoterycyny B. W grupie wiekowej od 2 do 15 lat powodzenie terapii odnotowano u 63,6% pacjentów leczonych mykafunginą i 73,7% leczonych liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) […] 50 38 (76,0) […] -2,7 [-17,3, 11,9] […] < 2 lat 26 21 (80,8) […] 31 24 (77,4) […] wcześniaki 10 7 (70,0) […] 9 6 (66,7) […] noworodki (od 0 dni do 10

Analizując skuteczność terapii w zależności od gatunku Candida, dla C. albicans odnotowano powodzenie leczenia u 89,2% pacjentów leczonych mykafunginą i 90,8% leczonych liposomalną amfoterycyną B. Dla gatunków innych niż C. albicans łącznie wskaźniki te wynosiły odpowiednio 88,1% i 87,9%. Szczegółowe dane dla poszczególnych gatunków przedstawiały się następująco: C. tropicalis – 91,5% vs 96,1%; C. parapsilosis – 85,4% vs 79,5%; C. glabrata – 82,6% vs 82,4%; C. krusei – 88,9% vs 85,7%.¹¹

Skuteczność kliniczną mykafunginy zaobserwowano również wobec rzadszych gatunków Candida, takich jak C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis, jednak dotyczyło to niewielkiej liczby pacjentów (mniej niż 5 przypadków dla każdego gatunku).<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (12

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównującym mykafunginę z flukonazolem jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, łącznie 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹³

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) stwierdzono u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów otrzymujących flukonazol (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co jednoznacznie potwierdziło równoważność terapeutyczną obu leków. Ponadto rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.¹⁴

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównano skuteczność mykafunginy z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej, głównie u osób poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Kryterium powodzenia profilaktyki określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania.¹⁵

Większość pacjentów włączonych do badania (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl), a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) oraz 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres terapii wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798), natomiast u pacjentów pediatrycznych (N=84) dla obu grup terapeutycznych czas leczenia wynosił 23 dni.<sup data-drug="Micafungin Day Zero" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (16

Wyniki badania wykazały statystycznie istotnie większy odsetek powodzenia profilaktyki w grupie leczonej mykafunginą w porównaniu z flukonazolem (1,6% vs 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). Ponadto w grupie leczonej mykafunginą obserwowano znacznie mniej infekcji wywołanych przez Aspergillus po przerwaniu leczenia w porównaniu z grupą otrzymującą flukonazol (odpowiednio 1 vs 7 pacjentów). Z kolei potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia stwierdzano u 4 pacjentów leczonych mykafunginą i 2 pacjentów otrzymujących flukonazol.¹⁷

Inne zakażenia grzybicze zaobserwowane po przerwaniu leczenia obejmowały infekcje wywołane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Warto podkreślić, że rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu badanych grupach, co potwierdza dobry profil bezpieczeństwa mykafunginy stosowanej w profilaktyce przeciwgrzybiczej.¹⁸