Właściwości farmakokinetyczne leku Metsigletic

Produkt leczniczy Metsigletic, zawierający połączenie sytagliptyny (50 mg) i metforminy chlorowodorku (850 mg lub 1000 mg), wykazuje biorównoważność z jednoczesnym podawaniem tych substancji w postaci oddzielnych tabletek, co potwierdzono w badaniach z udziałem osób zdrowych¹. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu Metsigletic.

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym osobom zdrowym w dawce 100 mg ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych wynoszą: AUC = 8,52 µM•h oraz Cmax = 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą jest brak wpływu posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę leku, co pozwala na podawanie sytagliptyny niezależnie od posiłków².

Zwiększenie wartości AUC sytagliptyny w osoczu jest proporcjonalne do stosowanej dawki leku. Natomiast w przypadku Cmax i C24h nie wykazano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawki, podczas gdy wzrost C24h jest mniejszy niż zależny od dawki³.

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki sytagliptyny wynoszącej 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niewielki stopień odwracalnego wiązania z białkami osocza, wynoszący zaledwie 38%⁴.

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna w przeważającej mierze jest eliminowana przez nerki w postaci niezmienionej, a jej metabolizm odgrywa drugorzędną rolę. Z moczem wydala się około 79% sytagliptyny w postaci niezmienionej. Po doustnym podaniu znakowanej [¹⁴C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego DPP-4 w osoczu⁵.

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Istotne jest także to, że sytagliptyna nie hamuje izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych⁶.

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, całkowita ilość podanej dawki radioaktywnej jest eliminowana z kałem (13%) oraz moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po doustnym podaniu dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną tendencję do kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min⁷.

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w nerkowej eliminacji leku, jednak znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone. Lek jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w jego eliminacji przez nerki. Badania wykazały, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2⁸.

W badaniach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne sugerują, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p, ponieważ wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu⁹.

Szczególne grupy pacjentów – sytagliptyna

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych jest generalnie podobna do obserwowanej u pacjentów z cukrzycą typu 2¹⁰.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – sytagliptyna

Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem pojedynczej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. W porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, pole pod krzywą (AUC) sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥60 do <90 ml/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <60 ml/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥30 do <45 ml/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Zwiększenie wartości AUC u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥45 do <90 ml/min) nie jest klinicznie znaczące, więc u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki. Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% leku jest usuwane w ciągu 3-4 godzin zabiegu, rozpoczynając od 4 godziny po podaniu dawki¹¹.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – sytagliptyna

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Należy jednak zauważyć, że ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji sytagliptyny, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tego leku¹².

Pacjenci w podeszłym wieku – sytagliptyna

Nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę leku. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było nieznacznie wyższe – o około 19% – w porównaniu do osób młodszych¹³.

Dzieci – sytagliptyna

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci, dlatego brak jest danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej¹⁴.

Inne charakterystyczne grupy pacjentów – sytagliptyna

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny¹⁵.

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Część dawki, która nie została wchłonięta i została odzyskana z kału, stanowi 20-30% dawki podanej¹⁶.

Charakterystyczną cechą wchłaniania metforminy jest jego wysycalność i niepełność, co prowadzi do nieliniowej farmakokinetyki wchłaniania. Przy stosowaniu standardowych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24-48 godzin i na ogół nie przekraczają 1 μg/ml¹⁷.

W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/ml¹⁸.

Spożywanie pokarmów wpływa na wchłanianie metforminy, powodując:

• zmniejszenie stężenia szczytowego w osoczu o 40%
• zmniejszenie wartości AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Kliniczne znaczenie obserwowanego zmniejszenia parametrów farmakokinetycznych pod wpływem pokarmu pozostaje nieustalone¹⁹.

Dystrybucja metforminy

Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Erytrocyty stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 litrów, co świadczy o znacznej dystrybucji tkankowej²⁰.

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co oznacza, że lek nie podlega biotransformacji w organizmie²¹.

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi powyżej 400 ml/min, co wskazuje na jej eliminację zarówno poprzez przesączanie kłębkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Konsekwencją tego jest wydłużenie okresu półtrwania eliminacji leku i zwiększenie jego stężenia w osoczu²².