Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Metsigletic

Produkt leczniczy Metsigletic zawierający kombinację sytagliptyny i metforminy został poddany ograniczonej ocenie przedklinicznej, natomiast dostępne są obszerniejsze dane dotyczące bezpieczeństwa każdej z substancji czynnych stosowanych oddzielnie. Informacje te stanowią podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania tego preparatu.⁽¹⁾

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

W 16-tygodniowych badaniach z użyciem terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy u psów nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego w porównaniu do monoterapii metforminą. Jest to istotne spostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania kombinacji tych substancji czynnych. W badaniach tych określono poziom NOEL (No Observed Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się efektów działania leku) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia człowieka.⁽²⁾

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

Badania toksykologiczne sytagliptyny wykazały potencjalne działanie toksyczne na wybrane narządy przy wysokich dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. U gryzoni zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy 19-krotnie większym narażeniu nie obserwowano żadnego wpływu na te narządy, co wskazuje na występowanie szerokiego marginesu bezpieczeństwa.⁽³⁾

Przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie w warunkach klinicznych, obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów. W badaniu trwającym 14 tygodni u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane i może nie mieć istotności klinicznej ze względu na wysokie dawki, przy których efekt ten zaobserwowano.⁽⁴⁾

Objawy neurologiczne i inne obserwacje u psów

U psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Ponadto, w badaniach histologicznych zaobserwowano zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych, co wskazuje na bezpieczeństwo stosowania leku w dawkach terapeutycznych.⁽⁵⁾

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa leku. W zakresie potencjału rakotwórczego, sytagliptyna nie miała działania kancerogennego u myszy.⁽⁶⁾

U szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Wykazano jednak korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu, stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁽⁷⁾

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu związanego z leczeniem sytagliptyną na płodność samic i samców szczurów, gdy podawano ją przed i podczas parzenia się. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wykazała żadnych działań niepożądanych.⁽⁸⁾

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy podobnym poziomie narażenia (większym niż 29-krotne narażenie człowieka). Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁽⁹⁾

Istotną informacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta obserwacja może mieć znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁽¹⁰⁾

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, drugiej substancji czynnej wchodzącej w skład produktu Metsigletic, oparte są na standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród. Wyniki tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa metforminy, potwierdzony jej wieloletnim stosowaniem w praktyce klinicznej.⁽¹¹⁾

Ocena ogólnego bezpieczeństwa stosowania Metsigletic

Na podstawie przedstawionych danych można stwierdzić, że produkt leczniczy Metsigletic, zawierający kombinację sytagliptyny i metforminy, ma korzystny profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych, charakteryzujący się:

1. Brakiem dodatkowego działania toksycznego przy stosowaniu terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii
2. Szerokim marginesem bezpieczeństwa dla obu substancji czynnych
3. Dobrze poznanym profilem toksykologicznym poszczególnych składników
4. Brakiem istotnych zagrożeń genotoksycznych i kancerogennych przy dawkach odpowiadających stosowanym terapeutycznie
5. Brakiem istotnego wpływu na rozrodczość przy dawkach terapeutycznych

Objawy toksyczne obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały głównie przy znacznie wyższych poziomach narażenia niż maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje ograniczoną istotność tych obserwacji dla stosowania klinicznego.⁽¹²⁾