Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Preparat Metsigletic, zawierający sytagliptynę i metforminę, został przebadany pod kątem wzajemnych interakcji między jego składnikami aktywnymi. Badania wykazały, że równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki żadnej z substancji czynnych. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu leczniczego Metsigletic z innymi lekami jako preparatu złożonego. Dostępne są natomiast wyniki badań interakcji przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy.¹

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Istnieją określone substancje, których jednoczesne stosowanie z produktem Metsigletic jest niezalecane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:

• Alkohol – Jego spożywanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.²
• Środki kontrastowe zawierające jod – Stosowanie produktu leczniczego Metsigletic musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego z użyciem takich środków. Nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu. Wznowienie leczenia możliwe jest dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.³

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Niektóre produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystny wpływ na czynność nerek, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej podczas stosowania z metforminą. Do takich leków należą:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2
• Inhibitory ACE
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Leki moczopędne, szczególnie pętlowe

W przypadku rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.⁴

Szczególnej uwagi wymagają leki wpływające na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, które biorą udział w wydalaniu metforminy przez nerki, takie jak:

• Inhibitory transportera kationów organicznych 2 (OCT2)
• Inhibitory transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), jak:
  • Ranolazyna
  • Wandetanib
  • Dolutegrawir
  • Cymetydyna

Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. W przypadku konieczności ich stosowania należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki preparatu Metsigletic w ramach zalecanego dawkowania oraz potencjalne zmiany w schemacie leczenia cukrzycy.⁵

Leki o działaniu hiperglikemicznym

Niektóre produkty lecznicze mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, co może wymagać modyfikacji dawkowania leku przeciwcukrzycowego:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo)
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
• Diuretyki

Podczas stosowania tych leków należy częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku terapii. W razie potrzeby dawka preparatu Metsigletic powinna zostać dostosowana zarówno w trakcie leczenia wymienionymi produktami, jak i podczas ich odstawiania.⁶

Leki obniżające poziom glukozy

Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Podczas jednoczesnego stosowania z tymi lekami może być konieczne dostosowanie dawki preparatu Metsigletic, zarówno w trakcie leczenia inhibitorami ACE, jak i podczas ich odstawiania.⁷

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Badania in vitro oraz dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest niewielkie.⁸

Metabolizm sytagliptyny

Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Jednak w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny.⁹

Silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ tych inhibitorów w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był jednak oceniany w badaniach klinicznych.¹⁰

Interakcje z transporterami leków

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, choć ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.¹¹

Interakcja z cyklosporyną

Cyklosporyna, silny inhibitor glikoproteiny p, zwiększa ekspozycję na sytagliptynę. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Zmiany te nie zostały jednak uznane za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie, co sugeruje, że nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹²

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcja z digoksyną

Sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny podczas jednoczesnego leczenia sytagliptyną, jednak u pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną, wskazane jest odpowiednie monitorowanie.¹³

Interakcje z izoenzymami CYP450

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki następujących leków:

• Metforminy
• Gliburydu
• Symwastatyny
• Rozyglitazonu
• Warfaryny
• Doustnych leków antykoncepcyjnych

Wskazuje to na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Należy jednak zauważyć, że sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁴

Interakcje leku z alkoholem

Jednoczesne stosowanie preparatu Metsigletic i alkoholu jest szczególnie ryzykowne z powodu możliwości wystąpienia kwasicy mleczanowej – poważnego powikłania związanego z obecnością metforminy w składzie leku. Spożywanie alkoholu podczas leczenia tym preparatem zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej zwłaszcza w określonych sytuacjach klinicznych:

• Głodzenie – brak przyjmowania odpowiedniej ilości kalorii może nasilić niekorzystne efekty metaboliczne alkoholu
• Niedożywienie – stan osłabienia organizmu w wyniku niedoborów pokarmowych prowadzi do zaburzeń metabolicznych, które mogą nasilać działanie metforminy
• Zaburzenia czynności wątroby – alkohol uszkadza hepatocyty, co wraz z metabolizowaniem metforminy może prowadzić do jej kumulacji i nasilenia działań niepożądanych

Mechanizm tej interakcji polega na zmniejszeniu przez alkohol eliminacji kwasu mlekowego w wątrobie, co w połączeniu z działaniem metforminy, która może zwiększać produkcję kwasu mlekowego, stwarza warunki do rozwoju kwasicy mleczanowej. Z tego powodu podczas leczenia preparatem Metsigletic zaleca się całkowitą abstynencję od alkoholu.¹⁵

Tabela interakcji leku Metsigletic z innymi substancjami