Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Methofill

Prawidłowe stosowanie metotreksatu wymaga szczególnej uwagi ze strony zarówno personelu medycznego, jak i pacjenta. Ze względu na potencjał poważnych, a nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, metotreksat powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających odpowiednią wiedzę i doświadczenie w zakresie terapii antymetabolitami.¹

Schematy dawkowania i edukacja pacjenta

Szczególnie istotne jest, aby lekarz przepisujący lek wyraźnie określił dzień przyjmowania metotreksatu na recepcie. Pacjent musi zrozumieć, że metotreksat należy przyjmować tylko raz w tygodniu. Konieczne jest dokładne poinstruowanie pacjentów o kluczowym znaczeniu przestrzegania tego tygodniowego schematu dawkowania.²

Pacjenci powinni zostać szczegółowo poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem, w tym o wczesnych objawach toksyczności oraz o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Konieczne jest pouczenie pacjentów o natychmiastowym kontakcie z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania.³

Grupy pacjentów wymagające szczególnego nadzoru

Szczególnie ścisłe monitorowanie jest wymagane w następujących przypadkach:⁴

• Pacjenci po wcześniejszej radioterapii, zwłaszcza miednicy – ze względu na możliwe nasilenie działań niepożądanych
• Osoby z zaburzeniami czynności układu krwiotwórczego (np. po wcześniejszej radioterapii lub chemioterapii)
• Pacjenci z pogorszonym stanem ogólnym
• Osoby w podeszłym wieku – wymagają monitorowania w krótszych odstępach czasu
• Bardzo małe dzieci

Dawkowanie a ryzyko toksyczności

Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dawek przekraczających 20 mg na tydzień, gdyż wiążą się one ze znacznym zwiększeniem ryzyka toksyczności, w szczególności z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.⁵

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do opóźnionego wydalania metotreksatu, dlatego w tej grupie terapię należy prowadzić ze szczególną ostrożnością i stosować wyłącznie małe dawki leku.⁶

W przypadku pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zwłaszcza związaną z nadużywaniem alkoholu, metotreksat należy stosować z wyjątkową ostrożnością lub całkowicie unikać jego podawania.⁷

Wpływ na płodność

Metotreksat może powodować upośledzenie płodności u obu płci w trakcie leczenia oraz przez krótki okres po jego zakończeniu. Obserwowane efekty obejmują:⁸

• Oligospermię – zmniejszenie liczby plemników
• Zaburzenia miesiączkowania
• Brak miesiączki

Wpływ na spermatogenezę i oogenezę ma charakter przejściowy i zwykle ustępuje po zaprzestaniu leczenia.

Teratogenność i ryzyko reprodukcyjne

Metotreksat wykazuje silne działanie teratogenne i może powodować embriotoksyczność, poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego powodu konieczne jest omówienie z pacjentkami w wieku rozrodczym potencjalnego wpływu leku na rozród, możliwość utraty ciąży i ryzyko wrodzonych wad rozwojowych.⁹

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem w przypadku wskazań nieonkologicznych konieczne jest wykluczenie ciąży. U kobiet w wieku rozrodczym podczas leczenia oraz przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję.¹⁰

Zalecane badania i monitorowanie podczas terapii metotreksatem

Badania przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia

Przed rozpoczęciem terapii metotreksatem lub przed jej wznowieniem po okresie rekonwalescencji należy wykonać następujące badania:¹¹

• Morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek krwi
• Enzymy wątrobowe
• Bilirubina
• Albumina w surowicy
• RTG klatki piersiowej
• Badania czynności nerek

W przypadkach uzasadnionych klinicznie należy również wykonać badania w kierunku:¹²

• Gruźlicy
• Wirusowego zapalenia wątroby typu B
• Wirusowego zapalenia wątroby typu C

Monitorowanie podczas leczenia

Zalecany schemat monitorowania podczas terapii metotreksatem:¹³

1. Pierwsze dwa tygodnie leczenia – badania co tydzień
2. Kolejny miesiąc – badania co dwa tygodnie
3. Kolejne sześć miesięcy – badania co najmniej raz w miesiącu (przy stabilnym stanie pacjenta i prawidłowych wynikach badań)
4. Po tym okresie – badania co najmniej co trzy miesiące

W przypadku zwiększenia dawki konieczne jest zwiększenie częstości monitorowania. Pacjenci w podeszłym wieku wymagają częstszych kontroli, aby wcześnie wykryć potencjalne objawy toksyczności.¹⁴

Zakres badań kontrolnych podczas leczenia

Badanie jamy ustnej i gardła – należy regularnie oceniać błonę śluzową w kierunku zmian, które mogą być pierwszym objawem toksyczności metotreksatu.¹⁵

Badania hematologiczne – w okresie leczenia metotreksatem konieczne jest regularne wykonywanie pełnej morfologii krwi z rozmazem i oceną liczby płytek krwi. Supresja szpiku kostnego wywołana metotreksatem może pojawić się nagle, nawet przy stosowaniu dawek, które wcześniej wydawały się bezpieczne. Znaczące zmniejszenie liczby leukocytów lub płytek krwi jest wskazaniem do natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniej terapii wspomagającej.¹⁶

Należy pouczyć pacjentów o konieczności zgłaszania lekarzowi wszelkich objawów, które mogą sugerować infekcję. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci przyjmujący jednocześnie inne leki o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) – u tych osób należy częściej kontrolować morfologię krwi i liczbę płytek.¹⁷

Monitorowanie czynności wątroby

Regularne wykonywanie testów czynnościowych wątroby jest niezbędne podczas leczenia metotreksatem. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy je przerwać w przypadku:¹⁸

• Utrzymujących się lub istotnych nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby
• Nieprawidłowych wyników nieinwazyjnych badań zwłóknienia wątroby
• Nieprawidłowych wyników biopsji wątroby

U 13-20% pacjentów leczonych metotreksatem obserwuje się przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz do poziomu 2-3 razy przekraczającego górną granicę normy. Utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i/lub zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.¹⁹

Istotne jest zrozumienie, że zmiany histologiczne w wątrobie, zwłóknienie, a rzadziej marskość, mogą rozwijać się bez uprzednich nieprawidłowości w wynikach badań biochemicznych. Opisywano przypadki marskości wątroby, w których aktywność transaminaz pozostawała w granicach normy. Dlatego oprócz standardowych testów należy rozważyć wykonanie nieinwazyjnych badań diagnostycznych monitorujących stan wątroby.²⁰

Biopsja wątroby powinna być rozważana indywidualnie, z uwzględnieniem chorób współistniejących, historii choroby pacjenta oraz ryzyka związanego z samą procedurą.²¹

Czynniki ryzyka hepatotoksyczności

Do głównych czynników ryzyka uszkodzenia wątroby podczas terapii metotreksatem należą:²²

• Wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu
• Utrzymujący się wzrost aktywności enzymów wątrobowych
• Choroby wątroby w wywiadzie
• Dziedziczne zaburzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym
• Cukrzyca
• Otyłość
• Wcześniejsza ekspozycja na hepatotoksyczne leki lub substancje chemiczne
• Długotrwałe leczenie metotreksatem