Właściwości farmakodynamiczne
Meladine SR 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne metforminy

Metformina jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej pochodnych biguanidu (kod ATC: A10BA02), wykazującym działanie przeciwhiperglikemiczne poprzez obniżanie zarówno podstawowego, jak i poposiłkowego stężenia glukozy w osoczu. Jedną z kluczowych cech metforminy jest to, że nie stymuluje ona wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii. Dodatkowo, metformina wykazuje zdolność zmniejszania hiperinsulinemii, a stosowana razem z insuliną, redukuje zapotrzebowanie na ten hormon¹.

Mechanizm działania

Działanie metforminy odbywa się poprzez kilka mechanizmów:

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie
• Ułatwienie obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy poprzez zwiększenie działania insuliny
• Poprawa wrażliwości na insulinę w mięśniach, co usprawnia obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy
• Modyfikacja zdolności transportowych glukozy w jelitach – zwiększa wychwyt glukozy z krążenia i zmniejsza wchłanianie z pożywienia
• Zwiększenie uwalniania peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych
• Wpływ na mikrobiom jelitowy

Metformina wykazuje również korzystny wpływ na profil lipidowy u pacjentów z hiperlipidemią².

Na poziomie komórkowym metformina działa jako aktywator kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK), co prowadzi do zwiększenia zdolności transportowej wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUT)³.

Działanie na masę ciała

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie metforminy wiąże się ze stabilną masą ciała lub niewielką utratą masy ciała, co stanowi dodatkową korzyść w terapii pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie tych z nadwagą lub otyłością⁴.

Skuteczność kliniczna metforminy

Zapobieganie cukrzycy typu 2

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, które oceniało skuteczność intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia lub metforminy w zapobieganiu lub opóźnieniu wystąpienia cukrzycy typu 2. Kryteria włączenia obejmowały: wiek ≥25 lat, BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego), zaburzoną tolerancję glukozy oraz stężenie glukozy w osoczu na czczo w zakresie 95–125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl dla Indian amerykańskich)⁵.

Pacjenci zostali przydzieleni do jednej z trzech grup: intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia, leczenia metforminą (2×850 mg) w połączeniu ze standardowymi zmianami stylu życia lub placebo w połączeniu ze standardową zmianą stylu życia⁶.

Średnie wyjściowe wartości u uczestników programu DPP (n=3234 w okresie 2,8 roku) były następujące:

• Wiek: 50,6 ± 10,7 roku
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo: 106,5 ± 8,3 mg/dl
• Stężenie glukozy w osoczu dwie godziny po doustnym obciążeniu glukozą: 164,6 ± 17,0 mg/dl
• BMI: 34,8 ± 6,7 kg/m²

⁷

Wyniki badania wykazały, że zarówno intensywna modyfikacja stylu życia, jak i leczenie metforminą istotnie zmniejszały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu z placebo odpowiednio o 58% (95% CI: 48–66%) i 31% (95% CI: 17–43%)⁸.

Należy zauważyć, że przewaga interwencji dotyczącej stylu życia nad metforminą była większa u osób starszych. Natomiast największe korzyści z leczenia metforminą odnotowano wśród pacjentów wykazujących następujące cechy:

• Wiek poniżej 45 lat
• BMI ≥35 kg/m²
• Wyjściowe stężenie glukozy po 2 godzinach 9,6–11,0 mmol/l
• Wyjściowy poziom HbA1C ≥6,0%
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie

⁹

Liczba pacjentów, u których konieczne było zastosowanie leczenia, aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy w okresie trzech lat w całej populacji uczestników programu DPP, wynosiła 6,9 w grupie intensywnej interwencji dotyczącej trybu życia oraz 13,9 w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo¹⁰.

Długoterminowe efekty stosowania metforminy w zapobieganiu cukrzycy

Badanie punktów końcowych programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) stanowiło długotrwałe badanie obserwacyjne będące kontynuacją programu DPP, w którym uczestniczyło ponad 87% oryginalnej populacji uczestników programu DPP¹¹.

Wśród uczestników badania DPPOS (n=2776) skumulowana częstość występowania cukrzycy w roku 15. wynosiła:

• 62% w grupie placebo
• 56% w grupie metforminy
• 55% w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia

Współczynnik występowania cukrzycy wynosił:

• 7,0 przypadków na 100 osobolat w grupie placebo
• 5,7 przypadków na 100 osobolat w grupie metforminy
• 5,2 przypadków na 100 osobolat w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia

¹²

Ryzyko cukrzycy zostało zmniejszone o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72–0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65–0,83; p<0,0001) w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia w porównaniu z grupą placebo<sup data-drug="Meladine SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ryzyko cukrzycy zostało zmniejszone o 18% (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95% CI: 0,72–0,93; p=0,001) w grupie metforminy oraz 27% (HR 0,73, 95% CI: 0,65–0,83; p13.

W przypadku złożonego punku końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym (obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię), nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami leczonymi. Jednakże wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63–0,83; p<0,0001)<sup data-drug="Meladine SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla złożonego punku końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię wynik nie różnił się istotnie pomiędzy grupami leczonymi, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badań DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% mniejsza w porównaniu z osobami, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI: 0,63–0,83; p14.

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych prospektywnych danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na punkty końcowe związane z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z IGT (nieprawidłową tolerancją glukozy) i/lub IFG (nieprawidłową glikemią na czczo) i/lub zwiększonym stężeniem HbA1C¹⁵.

Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2

Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 obejmują:

• Pochodzenie azjatyckie lub przynależność do rasy czarnej
• Wiek powyżej 40 lat
• Dyslipidemia
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Cukrzyca w wywiadzie u krewnego 1. stopnia
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)

¹⁶

Przy ocenie ryzyka cukrzycy należy brać pod uwagę aktualne krajowe wytyczne dotyczące definicji stanu przedcukrzycowego. Pacjentów z grupy wysokiego ryzyka powinno się identyfikować za pomocą zweryfikowanego narzędzia do oceny ryzyka¹⁷.

Skuteczność w leczeniu cukrzycy typu 2

Prospektywne, randomizowane badanie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 i z nadwagą, przyjmujących metforminę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniu tylko dietą¹⁸.

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzenia/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0034¹⁹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą: w grupie leczonej metforminą 7,5 zdarzenia/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 12,7 zdarzenia/1000 pacjento-lat, p=0,017²⁰
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: w grupie leczonej metforminą 13,5 zdarzenia/1000 pacjento-lat, w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą 20,6 zdarzenia/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzenia/1000 pacjento-lat (p=0,021)²¹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: w grupie leczonej metforminą 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, w grupie leczonej tylko dietą 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01)²²

Inne schematy leczenia z zastosowaniem metforminy

W przypadku stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści klinicznych²³.

U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednak nie potwierdzono oficjalnie korzyści klinicznych takiego skojarzonego leczenia²⁴.