Właściwości farmakokinetyczne
Meladine SR 750 mg

Właściwości farmakokinetyczne metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu

Metformina w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Meladine SR) wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który różni się od postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów ADME (absorpcji, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji) dla tego produktu leczniczego.¹

Absorpcja i biodostępność

Po podaniu doustnym tabletek Meladine SR obserwuje się znaczące opóźnienie wchłaniania metforminy w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla formy o przedłużonym uwalnianiu wynosi około 7 godzin, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu ten parametr wynosi zaledwie 2,5 godziny.²

Szczegółowe badania wykazały, że po jednorazowym podaniu doustnym dawki 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 1193 ng/ml przy medianie czasu wynoszącej 5 godzin (zakres: 4-12 godzin).³

Natomiast po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki metforminy 1000 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu po posiłku, średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 1214 ng/ml, a mediana czasu jego osiągnięcia to 5,0 godzin (zakres: 4-10 godzin).⁴

Wpływ posiłków na parametry farmakokinetyczne

Przyjmowanie metforminy w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu na czczo skutkuje zmniejszeniem pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) o 30%, przy czym nie obserwuje się istotnego wpływu na Cmax ani Tmax.⁵

Z kolei podanie leku po posiłku prowadzi do znaczącego zwiększenia AUC – aż o 77%, przy jednoczesnym wzroście Cmax o 26% oraz niewielkim wydłużeniu Tmax o około 1 godzinę.⁶

Warto podkreślić, że średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu praktycznie nie zmienia się w zależności od składu spożywanego posiłku.⁷

Liniowość i biorównoważność

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, parametry Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podawanej dawki, co wskazuje na nieliniową farmakokinetykę leku.⁸

AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalne z wartością obserwowaną po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych dwa razy na dobę.⁹

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna ze zmiennością obserwowaną dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁰

Wykazano, że metformina podana zdrowym ochotnikom w dawce 1000 mg (zarówno na czczo, jak i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest biorównoważna z metforminą o mocy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podanej w dawce 1000 mg w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC.¹¹

Kumulacja leku

Po wielokrotnym podaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwuje się kumulacji produktu, co stanowi istotną zaletę tej formy farmaceutycznej.¹²

Dystrybucja metforminy w organizmie

Metformina wykazuje specyficzny profil dystrybucji w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne, co wpływa na jej szeroką dystrybucję tkankową.¹³

Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy.¹⁴

Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy mieści się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów, co świadczy o znacznej penetracji leku do tkanek.¹⁵

Metabolizm metforminy

Metformina charakteryzuje się brakiem istotnego metabolizmu w organizmie człowieka. Jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, a u ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów tego leku.¹⁶

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 mL/min, co sugeruje, że lek jest eliminowany zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe.¹⁷

Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega redukcji proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania leku. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.¹⁹

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i nie pozwalają na wiarygodne oszacowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek. W związku z tym dostosowanie dawki u tych pacjentów powinno być rozważane indywidualnie, w oparciu o skuteczność kliniczną i/lub tolerancję leku.²⁰

Porównanie parametrów farmakokinetycznych metforminy w różnych warunkach podania