Właściwości farmakokinetyczne
Lynagex XR 330 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Lek Lusama, zawierający pregabalinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się farmakokinetyką liniową z proporcjonalnym do dawki wzrostem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pola pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC) w zakresie dawek 82,5–660 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągany jest po około 72-96 godzinach wielokrotnego podawania.¹

Pregabalina o przedłużonym uwalnianiu podawana raz dziennie po wieczornym posiłku wykazuje równoważne AUC przy niższym Cmax w porównaniu z odpowiadającą jej dawką pregabaliny o natychmiastowym uwalnianiu. Zmienność parametrów farmakokinetycznych Cmax i AUC wynosi maksymalnie 25%.²

Właściwości wchłaniania

Pregabalina wchłaniana jest głównie z jelita cienkiego oraz bliższej części okrężnicy. Wchłanianie pregabaliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest liniowe i proporcjonalne do zastosowanej dawki.³

Biodostępność pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu istotnie zależy od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. W przypadku przyjmowania leku na pusty żołądek wartość AUC jest o około 30–50% mniejsza w porównaniu z podaniem po wieczornym posiłku.⁴

Przy podawaniu pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu po wieczornym posiłku zawierającym 800–1000 kalorii (o składzie: 50% tłuszczu, 20% białka, 30% węglowodanów), średnie maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 8 godzinach.⁵

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, małpy). U szczurów substancja przenika przez łożysko oraz jest obecna w mleku samic karmiących.⁶

U ludzi, po podaniu doustnym, pozorna objętość dystrybucji pregabaliny wynosi około 0,56 L/kg masy ciała. Istotną cechą jest brak wiązania pregabaliny z białkami osocza.⁷

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi jedynie 0,9% podanej dawki.⁸

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁹

Eliminacja pregabaliny

Główną drogą eliminacji pregabaliny z organizmu jest wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny wykazują proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny.¹⁰

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializoterapii wymagane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2, Tabela 2 Charakterystyki Produktu Leczniczego).¹¹

Liniowość farmakokinetyki

W rekomendowanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny ma charakter liniowy. Międzyosobnicze różnice w parametrach farmakokinetycznych są niewielkie (<20%). Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i może być określona na podstawie danych z podania pojedynczej dawki, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.<sup data-drug="Lusama" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (12

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje wprost proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny. Dodatkowo, pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnej hemodializie stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.¹⁴

Ze względu na to, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki. Po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi w organizmie i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką (w grupach wiekowych: 1-23 miesięcy, 2-6 lat, 7-11 lat oraz 12-16 lat) po zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁷

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od momentu podania dawki.¹⁸

Parametry Cmax i AUC pregabaliny wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaniem dawki we wszystkich badanych grupach wiekowych. Wartość AUC była mniejsza o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynika z faktu, że klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy u tych pacjentów w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg.¹⁹

Średni okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji wynosił od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.²⁰

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, natomiast masa ciała stanowiła istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.²¹

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny nie została ustalona u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co koreluje z typowym dla osób starszych obniżeniem klirensu kreatyniny. U pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.²³

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²⁴

Pregabalina przenika do mleka ludzkiego, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia występującego w osoczu matki. Przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 mL/kg mc. na dobę, szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki stosującej pregabalinę w dawce 300 mg na dobę wynosiłaby 0,31 mg/kg mc. na dobę. Przy maksymalnej dawce leku 600 mg na dobę wartość ta wzrastałaby do 0,62 mg/kg mc. na dobę. Szacowane dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁵