Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lynagex XR 330 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Lusama, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo. Badania te obejmowały ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozród, potencjał genotoksyczny oraz karcynogenny, dostarczając kompleksowych informacji istotnych dla stosowania klinicznego.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. Jest to istotna informacja wskazująca na korzystny profil bezpieczeństwa leku w kontekście jego podstawowego działania farmakologicznego.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pregabaliny, przeprowadzonych na szczurach i małpach, obserwowano przede wszystkim wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Manifestował się on w postaci zmniejszenia aktywności, nadmiernej aktywności oraz ataksji. Efekty te są spójne z mechanizmem działania leku na układ nerwowy.³

Istotnym znaleziskiem było obserwowanie zwiększonej częstości występowania zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych.⁴

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Pregabalina została poddana szczegółowym badaniom pod kątem potencjalnego działania teratogennego. Wyniki badań wykazały, że substancja nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików.⁵ Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w kontekście potencjalnego wpływu na rozwój płodu.⁶

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, jednak dopiero przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina może wywierać niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów, jednak efekty te obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi.⁸

W odniesieniu do samców, niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia miał charakter przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą, lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym, efekty te uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁹

Potencjał genotoksyczny

Na podstawie wyników szeregu testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁰

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny u szczurów i myszy. U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹¹

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹²

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów, na podstawie których można by wnioskować o istnieniu podobnego ryzyka u ludzi.¹³

Toksyczność u młodych zwierząt

Porównano rodzaje toksyczności u młodych i dorosłych szczurów. Chociaż rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między tymi grupami, wykazano, że młode szczury są bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁴

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• nadreaktywność,
• bruksizm (zgrzytanie zębami),
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała).

¹⁵

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁶ U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten miał charakter przemijający, gdyż dziewięć tygodni po ekspozycji działanie to nie było już widoczne.¹⁷