Charakterystyka ogólna właściwości farmakokinetycznych

Ocena właściwości farmakokinetycznych enoksaparyny sodowej opiera się przede wszystkim na analizie czasu utrzymywania się aktywności anty-Xa w osoczu, a także aktywności anty-IIa. Parametry te badano po zastosowaniu dawek zalecanych w pojedynczych lub wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Pomiary aktywności farmakokinetycznej anty-Xa i anty-IIa przeprowadzono przy użyciu zwalidowanej metody amidolitycznej.¹

Wchłanianie

Biodostępność bezwzględna enoksaparyny sodowej podanej podskórnie, mierzona na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Lek charakteryzuje się elastycznością dawkowania, gdyż mogą być stosowane różne dawki, postacie oraz schematy podawania.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu występuje zwykle po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia i osiąga następujące wartości w zależności od dawki:³

• 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

W przypadku schematu łączonego, obejmującego szybkie wstrzyknięcie dożylne (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórne podanie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wyniosły 1,16 j.m./ml. Średnia ekspozycja odpowiadała 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który jest osiągany w drugim dniu leczenia.⁴

Parametry farmakokinetyczne przy dawkowaniu wielokrotnym

W przypadku wielokrotnego podskórnego podania enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, a średni wskaźnik ekspozycji jest o około 15% wyższy niż po pojedynczej dawce.⁵

Jeśli enoksaparyna podawana jest w dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia. Średnia ekspozycja jest wówczas o około 65% wyższa niż po podaniu pojedynczej dawki, a średnie maksymalne i minimalne stężenia leku wynoszą odpowiednio około 1,2 j.m./ml i 0,52 j.m./ml.⁶

Objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki z zakresu 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne leku u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową w stosunku do zalecanych dawek. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest niewielka, a po wielokrotnym podskórnym podaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁷

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu leku jest około 10-krotnie mniejsza niż aktywność anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje średnio 3-4 godziny po wstrzyknięciu podskórnym i osiąga następujące wartości:⁸

• 0,13 j.m./ml przy dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml przy dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.⁹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Proces ten zachodzi w wyniku rozerwania wiązań dwusiarczkowych (desulfacji) i/lub depolimeryzacji.¹⁰

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej. Eliminacja przebiega jako proces jednofazowy, a okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu leku.¹¹

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu stanowi około 10% podanej dawki, natomiast całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu obejmuje 40% dawki.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem czynność nerek pogarsza się, co może prowadzić do zmniejszonej eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę zaobserwowano, że zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa było związane ze wzrostem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według skali Childa-Pugha). Spadek ten wynikał głównie ze zmniejszonego poziomu antytrombiny III (ATIII), co jest wtórne do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność pomiędzy klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, nieznacznie zwiększa się u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu leku w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁶

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) pole powierzchni pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym ulega istotnemu zwiększeniu, przeciętnie o 65%, po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę.¹⁷

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Jednak pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.¹⁸

Wpływ masy ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu nie ulega zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwowano mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.¹⁹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała stwierdzono, że po jednokrotnym podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (<57 kg) o 27% w porównaniu z wartościami odnotowanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.²⁰

Interakcje farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi w przypadku ich jednoczesnego podawania.²¹