Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Losartan Hydrochlorotiazyd Krka (100 mg + 12,5 mg)

Produkt leczniczy Losartan Hydrochlorotiazyd Krka zawiera dwie substancje czynne, których właściwości farmakokinetyczne różnią się od siebie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników, uwzględniając różne aspekty ich losów w organizmie.¹

Wchłanianie

Losartan podany doustnie jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Lek podlega jednak intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę, co skutkuje tworzeniem czynnego metabolitu (kwasu karboksylowego) oraz innych nieaktywnych metabolitów. Ogólnoustrojowa biodostępność losartanu w postaci tabletek wynosi około 33%. Po podaniu leku stężenie maksymalne losartanu w osoczu występuje stosunkowo szybko – po około 1 godzinie, natomiast stężenie maksymalne jego czynnego metabolitu pojawia się nieco później, po 3-4 godzinach. Warto zaznaczyć, że przyjmowanie leku ze standardowym posiłkiem nie powoduje istotnych klinicznie zmian w profilu farmakokinetycznym losartanu w osoczu.²

W przypadku hydrochlorotiazydu nie przedstawiono szczegółowych danych dotyczących wchłaniania, jednak wiadomo, że jest on szybko wydalany przez nerki, co sugeruje jego dobrą biodostępność po podaniu doustnym.³

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wykazują wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w ≥99%, głównie z albuminami. Całkowita objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na jego znaczną dystrybucję w organizmie. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że losartan w niewielkim stopniu lub wcale nie przenika przez barierę krew-mózg.⁴

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się zdolnością do przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka matki, natomiast nie przenika przez barierę krew-mózg. Takie właściwości dystrybucji mają kliniczne znaczenie, szczególnie u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁵

Metabolizm

Losartan podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie jest przekształcane w czynny metabolit. Badania z wykorzystaniem losartanu znakowanego izotopowo (węgiel 14C) wykazały, że aktywność promieniotwórcza w osoczu związana była głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Interesującym aspektem jest występowanie zmienności osobniczej w metabolizmie losartanu – u około 1% badanych osób stwierdzono jedynie minimalne przekształcenie losartanu w czynny metabolit.⁶

Oprócz głównego czynnego metabolitu (kwas karboksylowy), powstają także metabolity nieaktywne, w tym:⁷

• Dwa główne metabolity powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego
• Jeden metabolit o mniejszym znaczeniu – N-2 tetrazologlukuronid

W przeciwieństwie do losartanu, hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi w organizmie, co oznacza, że jest wydalany w postaci niezmienionej.⁸

Wydalanie

Procesy wydalania losartanu i jego czynnego metabolitu różnią się znacząco pod względem szybkości. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast dla jego czynnego metabolitu – 50 ml/min. Podobną różnicę obserwuje się w klirensie nerkowym, który dla losartanu wynosi 74 ml/min, a dla czynnego metabolitu – 26 ml/min. Po podaniu doustnym losartanu, około 4% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a około 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci czynnego metabolitu.⁹

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu wykazuje przebieg liniowy w zakresie dawek do 200 mg losartanu potasowego podawanego doustnie. Po podaniu doustnym, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się zgodnie z modelem wielowykładniczym. Końcowe okresy półtrwania wynoszą około 2 godziny dla losartanu i 6-9 godzin dla jego czynnego metabolitu. Przy dawkowaniu raz na dobę do 100 mg, nie obserwuje się istotnej kumulacji w osoczu ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu.¹⁰

Losartan i jego metabolity są wydalane nie tylko przez nerki, ale również z żółcią. Badania z zastosowaniem losartanu znakowanego izotopowo wykazały, że około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, natomiast 58% w kale, co świadczy o znaczącym udziale dróg pozanerkowych w eliminacji leku.¹¹

Hydrochlorotiazyd jest szybko wydalany przez nerki. Jego okres półtrwania w osoczu wynosi od 5,6 do 14,8 godzin, co stwierdzono w badaniach, w których oznaczano stężenie leku w osoczu przez co najmniej 24 godziny. W ciągu 24 godzin co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej.¹²

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu oraz wchłanianie hydrochlorotiazydu nie różnią się istotnie od odpowiednich wartości u młodszych osób z tym samym schorzeniem. Oznacza to, że nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania produktu Losartan Hydrochlorotiazyd Krka u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie na podstawie wieku.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby po podaniu doustnym losartanu obserwowano znacząco podwyższone stężenia w osoczu losartanu (5-krotnie) i jego czynnego metabolitu (1,7-krotnie) w porównaniu do młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Wskazuje to na konieczność zachowania ostrożności i potencjalnej modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne z udziałem zdrowych mężczyzn pochodzenia japońskiego i nie-japońskiego wykazały interesujące różnice etniczne w metabolizmie losartanu. Podczas gdy pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla samego losartanu było podobne w obu grupach, to w przypadku czynnego metabolitu – kwasu karboksylowego (E-3174) zaobserwowano około 1,5-krotnie większe narażenie u osób pochodzenia japońskiego w porównaniu do osób nie-japońskich. Kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało jednoznacznie określone.¹⁵

Dializoterapia

Ważną informacją z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Ma to istotne znaczenie w przypadku przedawkowania leku lub u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek poddawanych dializoterapii.¹⁶

Tabela podsumowująca właściwości farmakokinetyczne