Charakterystyka farmakodynamiczna produktu leczniczego Losartan Hydrochlorotiazyd Krka

Losartan Hydrochlorotiazyd Krka, zawierający 100 mg losartanu potasowego i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA01). Produkt ten wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe wynikające z komplementarnych mechanizmów działania obu substancji czynnych.¹

Synergistyczne działanie składników produktu

Mechanizm synergistycznego działania polega na tym, że hydrochlorotiazyd poprzez działanie moczopędne wpływa na układ renina-angiotensyna-aldosteron, zwiększając aktywność reninową osocza, wydzielanie aldosteronu oraz stężenie angiotensyny II, jednocześnie zmniejszając stężenie potasu w surowicy. Losartan natomiast blokuje działanie angiotensyny II, hamuje wydzielanie aldosteronu i w ten sposób może przeciwdziałać utracie potasu związanej ze stosowaniem diuretyku.²

Innym ważnym aspektem działania tego połączenia jest wpływ na stężenie kwasu moczowego. Losartan wykazuje łagodne i przemijające działanie urykozuryczne, podczas gdy hydrochlorotiazyd może nieznacznie zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy. Terapia skojarzona umożliwia zmniejszenie hiperurykemii wywołanej przez lek moczopędny.³

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa produktu

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Losartan Hydrochlorotiazyd Krka utrzymuje się przez 24 godziny, a jego długotrwała skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych trwających co najmniej rok. Ważnym aspektem klinicznym jest fakt, że pomimo znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, produkt leczniczy nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.⁴

W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu w połączeniu z 12,5 mg hydrochlorotiazydu, udokumentowano obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej średnio o 13,2 mmHg. Preparat złożony wykazuje skuteczność we wszystkich grupach pacjentów, niezależnie od płci, rasy i wieku, a także jest skuteczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego każdego stopnia.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych po 12 tygodniach stosowania 50 mg losartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, obniżenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej wynosiło średnio do 13,2 mmHg. […] Produkt leczniczy Losartan Hydrochlorotiazyd Krka skutecznie zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi u mężczyzn i kobiet, osób rasy czarnej i innych ras oraz u pacjentów młodszych (5

Farmakodynamika losartanu potasowego

Losartan potasowy jest syntetycznym, doustnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Angiotensyna II, będąca potężnym wazokonstruktorem, odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia jako główny aktywny hormon układu renina-angiotensyna.⁶

Mechanizm działania losartanu

Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 znajdującymi się w różnych tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu, wywołując liczne efekty biologiczne, takie jak zwężenie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulacja proliferacji komórek mięśni gładkich.⁷

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1, przy czym zarówno sam losartan, jak i jego aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E-3174) – blokują in vitro oraz in vivo wszystkie istotne fizjologicznie działania angiotensyny II, niezależnie od jej źródła lub szlaku syntezy. Ważną cechą farmakodynamiczną losartanu jest to, że nie wpływa on na aktywność innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych w regulacji układu sercowo-naczyniowego.⁸

W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, losartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (kininaza II), odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Dlatego też nie powoduje działań niepożądanych związanych z akumulacją bradykininy.⁹

Wpływ na aktywność reninową osocza i poziom angiotensyny II

Podczas stosowania losartanu dochodzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza i stężenia angiotensyny II wskutek zahamowania negatywnego sprzężenia zwrotnego. Pomimo tego, dzięki skutecznemu zablokowaniu receptorów AT1, utrzymuje się działanie przeciwnadciśnieniowe i obniżone stężenie aldosteronu. Po zakończeniu terapii losartanem, aktywność reninowa osocza i stężenie angiotensyny II powracają do wartości wyjściowych w ciągu 3 dni.¹⁰

Należy podkreślić, że zarówno losartan jak i jego główny aktywny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2, przy czym aktywny metabolit jest 10 do 40 razy bardziej aktywny niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.¹¹

Mniejsza częstotliwość kaszlu w porównaniu z inhibitorami ACE

W badaniach porównawczych wykazano, że częstość występowania kaszlu u pacjentów leczonych losartanem lub hydrochlorotiazydem była podobna i znacząco mniejsza niż w grupie pacjentów leczonych inhibitorami ACE. W łącznej analizie 16 badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych z udziałem 4131 pacjentów, częstość spontanicznego zgłaszania kaszlu wynosiła 3,1% w grupie losartanu, 2,6% w grupie placebo i 4,1% w grupie hydrochlorotiazydu, podczas gdy w grupie inhibitorów ACE sięgała 8,8%.¹²

Wpływ na funkcje nerek i metabolizm kwasu moczowego

U pacjentów z nadciśnieniem i białkomoczem bez współistniejącej cukrzycy, stosowanie losartanu potasowego prowadzi do istotnego zmniejszenia białkomoczu oraz wydalania frakcji IgG i albumin w moczu, nie wpływając na wskaźnik przesączania kłębuszkowego, natomiast zmniejszając frakcję filtracyjną.¹³

Losartan zazwyczaj powoduje obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle < 0,4 mg/dl), które utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Losartan zazwyczaj powoduje zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy (zwykle 14

Wpływ na autonomiczny układ nerwowy

Losartan nie wpływa na czynność autonomicznego układu nerwowego ani na stężenie noradrenaliny w osoczu krwi, co stanowi jego korzystny profil farmakodynamiczny.¹⁵

Wpływ na parametry hemodynamiczne w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością lewokomorową serca, losartan w dawkach 25 mg lub 50 mg wywiera korzystne działania hemodynamiczne i neurohormonalne, charakteryzujące się:

• zwiększeniem wskaźnika sercowego
• zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania tętnicy płucnej
• redukcją układowego oporu naczyniowego
• obniżeniem średniego ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca
• zmniejszeniem stężenia aldosteronu i noradrenaliny we krwi

Należy zaznaczyć, że u pacjentów z niewydolnością serca ryzyko wystąpienia niedociśnienia zależy od dawki leku.¹⁶

Skuteczność w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że podawanie losartanu raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powoduje statystycznie istotne zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Porównanie pomiarów ciśnienia wykonanych po 24 godzinach od podania leku z pomiarami przeprowadzonymi po 5-6 godzinach potwierdziło, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez pełną dobę, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego.¹⁷

Redukcja ciśnienia tętniczego pod koniec przerwy między dawkami stanowiła około 70-80% działania obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia dawki. Odstawienie losartanu u pacjentów z nadciśnieniem nie powodowało nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego („efektu z odbicia”). Pomimo znacznego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wpływał istotnie na częstość akcji serca.¹⁸

Losartan wykazuje jednakową skuteczność u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem tętniczym.¹⁹

Badanie LIFE – wpływ na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym badaniem klinicznym z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę). W przypadku nieosiągnięcia docelowego ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) stosowano następujący schemat eskalacji leczenia:²⁰

1. Dodanie hydrochlorotiazydu (12,5 mg)
2. Zwiększenie dawki losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę
3. W razie potrzeby, dodanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i beta-adrenolityków)

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.<sup data-drug="Losartan Hydrochlorothiazyd Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (21

Wyniki badania wykazały, że w obu grupach uzyskano podobny stopień redukcji ciśnienia tętniczego, jednak w grupie leczonej losartanem zaobserwowano 13% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem. Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu – leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89). Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic między grupami w zakresie częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego.²²

Przeciwwskazania dla terapii kombinowanej inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²³

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁴

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w przypadku terapii skojarzonej. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie stosującej aliskiren w porównaniu z placebo.²⁶

Farmakodynamika hydrochlorotiazydu

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym, którego dokładny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni poznany. Tiazydy oddziałują bezpośrednio na mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów w kanalikach nerkowych, zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach.²⁷

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reninowej osocza i wydzielania aldosteronu, co skutkuje zwiększonym wydalaniem potasu i dwuwęglanów w moczu oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy. Układ renina-angiotensyna-aldosteron jest pośrednikiem w tych procesach, dlatego jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II (takich jak losartan) może zmniejszać utratę potasu związaną z działaniem tiazydowych leków moczopędnych.²⁸

Początek i czas działania

Po podaniu doustnym działanie moczopędne hydrochlorotiazydu rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, osiąga maksimum po około 4 godzinach i utrzymuje się przez 6-12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się w ciągu kilku dni ciągłego stosowania i utrzymuje się do 24 godzin.²⁹

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań, obejmującym 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównywanych z odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osobami w grupach kontrolnych, wykazano zależność dawka-odpowiedź.³⁰

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu tym porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej, wykazując zależność dawka-odpowiedź ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (OR) wynoszącym:³¹

Dane te wskazują na istotny wzrost ryzyka nowotworów skóry związany z kumulacyjną dawką hydrochlorotiazydu, co należy uwzględnić przy długotrwałej terapii.