Właściwości farmakokinetyczne leku Lorista

Losartan potasowy, główny składnik aktywny leku Lorista (dostępny w dawkach 25 mg, 50 mg i 100 mg), wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który determinuje jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji z organizmu.¹

Wchłanianie losartanu

Losartan potasowy charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę znaczna ilość substancji aktywnej ulega biotransformacji do czynnego metabolitu – kwasu karboksylowego – oraz innych nieczynnych metabolitów. Biodostępność ogólna losartanu wynosi około 33%, co oznacza, że tylko jedna trzecia podanej dawki osiąga krążenie ogólnoustrojowe w niezmienionej postaci.²

Istotne jest, że stężenia maksymalne losartanu i jego czynnego metabolitu we krwi występują w różnych okresach po podaniu. Średnie stężenie maksymalne losartanu obserwuje się stosunkowo szybko, bo już po 1 godzinie od przyjęcia leku, natomiast maksymalne stężenie czynnego metabolitu pojawia się nieco później – po 3-4 godzinach od podania.³

Dystrybucja losartanu

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – na poziomie ≥99%. Wiążą się one głównie z albuminami, co ma istotne znaczenie dla ich dystrybucji i czasu działania w organizmie. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na stosunkowo dobrą penetrację do tkanek.⁴

Metabolizm losartanu

Metabolizm losartanu stanowi kluczowy element jego farmakodynamiki, ponieważ w jego trakcie powstaje aktywny metabolit o działaniu farmakologicznym. Około 14% dawki losartanu podanej dożylnie lub doustnie ulega przemianie do czynnego metabolitu, co jest istotne dla skuteczności terapeutycznej leku.⁵

Po podaniu losartanu potasu znakowanego izotopem węgla 14C (zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym), obserwuje się, że radioaktywność w osoczu związana jest głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. Jest to potwierdzenie faktu, że te dwie substancje stanowią główne formy występujące w krążeniu.⁶

Warto zaznaczyć, że istnieje niewielka grupa pacjentów (około 1% badanych osób), u których stwierdzono minimalny stopień przekształcania losartanu do czynnego metabolitu. W tej populacji efekt terapeutyczny może być potencjalnie mniejszy, ze względu na mniejsze stężenie aktywnej formy leku.⁷

Eliminacja losartanu

Losartan i jego metabolity są eliminowane z organizmu zarówno przez nerki, jak i z żółcią. Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, natomiast jego czynnego metabolitu jest znacznie niższy i wynosi 50 ml/min. W przypadku klirensu nerkowego wartości te wynoszą odpowiednio 74 ml/min dla losartanu i 26 ml/min dla jego czynnego metabolitu.⁸

Po podaniu doustnym, tylko niewielka część dawki jest wydalana w postaci niezmienionej – około 4% losartanu wydala się z moczem w formie niezmienionej, a około 6% w postaci czynnego metabolitu. Oznacza to, że większość leku podlega dalszym przemianom metabolicznym przed wydaleniem.⁹

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu ma charakter liniowy przy dawkach nieprzekraczających 200 mg podawanych doustnie. Oznacza to proporcjonalny wzrost stężenia do podanej dawki w tym zakresie dawkowania.¹⁰

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy, co oznacza złożony proces eliminacji. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godziny, natomiast jego czynnego metabolitu jest znacznie dłuższy i wynosi od 6 do 9 godzin. Te różnice w okresach półtrwania mają istotne znaczenie dla utrzymania efektu terapeutycznego przy podawaniu leku raz na dobę.¹¹

Ważną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej jest fakt, że przy podawaniu leku w dawce 100 mg raz na dobę, ani losartan, ani jego czynny metabolit nie ulegają istotnej kumulacji w osoczu. Ma to znaczenie dla bezpieczeństwa terapii długoterminowej.¹²

Badania z użyciem losartanu znakowanego izotopowo wykazały, że po podaniu doustnym około 35% aktywności promieniotwórczej wykrywa się w moczu, a 58% w kale. W przypadku podania dożylnego wartości te wynoszą odpowiednio 43% (mocz) i 50% (kał). Wskazuje to na istotną rolę zarówno wydalania nerkowego, jak i eliminacji wątrobowo-jelitowej w usuwaniu leku z organizmu.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu nie wykazuje znaczących różnic w porównaniu z młodymi pacjentami z nadciśnieniem tętniczym. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowania dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.¹⁴

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano, że u kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu może być nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z tą samą chorobą. Co ciekawe, stężenie czynnego metabolitu nie wykazuje podobnych różnic i pozostaje na porównywalnym poziomie u obu płci. Oznacza to, że różnice w metabolizmie losartanu mogą występować w zależności od płci, ale nie przekładają się one istotnie na stężenie aktywnej formy leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną poalkoholową marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce losartanu. Stężenie losartanu w osoczu jest około 5 razy wyższe, a jego czynnego metabolitu 1,7 razy wyższe niż u młodych zdrowych ochotników płci męskiej. Ta znacząca różnica wynika z zaburzeń metabolizmu wątrobowego i wpływa na dobór dawki u pacjentów z chorobami wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka losartanu wykazuje pewne zależności od funkcji nerek:

• U pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 10 ml/minutę stężenie losartanu w osoczu pozostaje niezmienione, co sugeruje kompensacyjne mechanizmy eliminacji pozanerkowej.¹⁷
• U pacjentów hemodializowanych wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu jest około dwukrotnie większa w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co wskazuje na kumulację leku.¹⁸
• Co istotne, stężenie czynnego metabolitu w osoczu nie zmienia się ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ani u pacjentów hemodializowanych, co sugeruje, że jego eliminacja odbywa się głównie drogami pozanerkowymi.¹⁹

Warto podkreślić, że ani losartanu, ani jego czynnego metabolitu nie można skutecznie usunąć z organizmu poprzez hemodializę, co należy uwzględnić w postępowaniu w przypadku przedawkowania.²⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne z udziałem 50 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, obejmujące szeroki zakres wiekowy – od niemowląt powyżej 1. miesiąca życia do młodzieży do 16. roku życia. Pacjenci otrzymywali losartan doustnie w dawkach wynoszących od 0,54 do 0,77 mg/kg masy ciała.²¹

Wyniki tych badań pozwoliły ustalić, że losartan jest przekształcany do czynnego metabolitu we wszystkich badanych grupach wiekowych, co potwierdza funkcjonowanie szlaków metabolicznych już od wczesnego okresu życia.²²

Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zbliżone u niemowląt i małych dzieci, u dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży, co sugeruje podobne mechanizmy wchłaniania i dystrybucji we wszystkich grupach wiekowych.²³

Zaobserwowano jednak, że parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się w większym stopniu pomiędzy grupami wiekowymi. Różnice te były statystycznie istotne szczególnie przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Co ciekawe, ekspozycja na metabolit u niemowląt i małych dzieci była stosunkowo duża, co może mieć znaczenie przy określaniu odpowiedniego dawkowania w tych grupach wiekowych.²⁴