Właściwości farmakokinetyczne lorazepamu

Lorazepam wykazuje istotne właściwości farmakokinetyczne, które wpływają na jego skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo stosowania oraz profil działania terapeutycznego. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku.

Proces wchłaniania

Lorazepam charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średni okres półtrwania wchłaniania po podaniu dawki 2 mg mieści się w zakresie od 10,8 do 40,4 minuty. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) są osiągane stosunkowo szybko – po upływie 1 do 2,5 godziny od podania i wynoszą 16,9-27,6 ng/ml przy dawce 2 mg oraz 51,3-58 ng/ml przy dawce 4 mg. Biodostępność lorazepamu po podaniu doustnym w dawce 2 mg jest bardzo wysoka i wynosi 94,1% w porównaniu z podaniem dożylnym.¹

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji lorazepamu wynosi około 1,3 L/kg masy ciała, co wskazuje na jego zdolność do przenikania do tkanek poza łożyskiem naczyniowym. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w zakresie od 80,4% do 93,2%. Jest to wartość wyższa niż stopień wiązania jego głównego metabolitu – glukuronidu lorazepamu, który wiąże się z białkami w 65-70%.²

Lorazepam w ograniczonym stopniu przenika przez barierę krew-mózg, czego dowodem są znacznie niższe stężenia leku i jego koniugatów w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) w porównaniu do osocza – średnio poniżej 5% odpowiednich stężeń w osoczu.³

Zarówno lorazepam, jak i jego metabolit – glukuronid lorazepamu – wykazują zdolność do przenikania przez barierę łożyskową i wchodzą do krążenia płodowego oraz płynu owodniowego. Ponadto przenikają w niewielkich ilościach do mleka matki – w przypadku lorazepamu wykryto około 13% maksymalnego stężenia w surowicy matki, a w przypadku glukuronidu około 20%.⁴

Metabolizm leku

Lorazepam ulega prawie całkowitej biotransformacji, a jego głównym metabolitem jest glukuronid lorazepamu. Istotne jest, że na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że metabolit ten nie wykazuje prawie żadnego działania farmakologicznego.⁵

Po podaniu domięśniowym 4 mg lorazepamu, powstawanie glukuronidu rozpoczyna się szybko – jego stężenie można wykryć już po kilku minutach. Proces glukuronidacji przebiega z okresem półtrwania wynoszącym około 3,8 godziny. Stężenie metabolitu stabilizuje się po około 4 godzinach i utrzymuje się na względnie stałym poziomie przez około 8 godzin.⁶

Eliminacja z organizmu

Okres półtrwania w fazie eliminacji lorazepamu w różnych badaniach określono na 12-16 godzin. W przypadku głównego metabolitu – glukuronidu, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 12,9 do 16,2 godziny.⁷

Podczas regularnego stosowania lorazepamu w dawce 3 mg, stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po 2-3 dniach terapii. Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 25,3 ng/ml, jednak obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres 17,1-43,8 ng/ml). Porównanie okresów półtrwania mierzonych po jednorazowym podaniu i w fazie wypłukiwania (14,9 godziny w porównaniu z 14,2 godziny) wskazuje, że lorazepam nie hamuje ani nie indukuje własnego metabolizmu. Współczynnik kumulacji (stosunek wartości AUC w dniu 8 do wartości AUC w dniu 1) wynosi 1,88.⁸

Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie lorazepamu (14C-lorazepamu) w dawce 2 mg wykazały, że 87,8% radioaktywności jest wykrywane w moczu w ciągu 120 godzin, a 6,6% w kale. Mniej niż 0,5% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego lorazepamu. Głównym metabolitem w moczu w ciągu 120 godzin jest glukuronid, stanowiący 74,5% podanej dawki.⁹

Szczególną uwagę należy zwrócić na farmakokinetykę u noworodków – w pierwszych dniach po urodzeniu okres półtrwania w fazie eliminacji może być 2-4 razy dłuższy niż okres półtrwania u matki. Z wyjątkiem tego początkowego okresu, półtrwanie w końcowej fazie eliminacji nie wykazuje istotnej zależności od wieku pacjenta.¹⁰

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wchłanianie, klirens oraz wydalanie lorazepamu praktycznie nie ulegają zmianie. Zaobserwowano jednak istotne opóźnienie eliminacji nieaktywnego farmakodynamicznie glukuronidu. Wraz z nasilającymi się zaburzeniami czynności nerek zwiększa się wydalanie metabolitu z żółcią, co może prowadzić do kumulacji glukuronidu lorazepamu.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Klirens lorazepamu nie ulega znaczącym zmianom w przebiegu chorób wątroby, takich jak zapalenie wątroby czy marskość wątroby. Należy jednak zwrócić uwagę, że ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą prowadzić do wydłużenia końcowego okresu półtrwania leku.¹²

Parametry farmakokinetyczne lorazepamu