Mechanizm działania pitawastatyny

Pitawastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A08). Jej działanie polega na kompetytywnym hamowaniu reduktazy HMG-CoA, kluczowego enzymu ograniczającego szybkość biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Mechanizm ten prowadzi do zahamowania syntezy cholesterolu, co skutkuje podwyższoną ekspresją receptorów LDL w wątrobie. W konsekwencji dochodzi do zwiększonego wychwytu krążących lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z krwi, a tym samym obniżenia całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie prowadzi dodatkowo do obniżenia wydzielania lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) do krwi, co skutkuje równoczesnym obniżeniem stężenia trójglicerydów (TG) w osoczu.¹

Działanie farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Livazo wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, obniżając podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów przy jednoczesnym podwyższaniu stężenia cholesterolu HDL (HDL-C). Dodatkowo lek powoduje obniżenie stężenia apolipoproteiny B (Apo-B) oraz wzrost stężenia apolipoproteiny A1 (Apo-A1). Livazo skutecznie obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C oraz poprawia wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego poprzez obniżenie stosunku TC/HDL-C oraz stosunku Apo-B/Apo-A1.²

Reakcja na dawkę leku

Badania kliniczne wykazały zależną od dawki odpowiedź na leczenie pitawastatyną u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. Poniższa tabela przedstawia skorygowaną średnią procentową zmianę parametrów lipidowych od stanu początkowego w okresie 12 tygodni terapii:³

*niekorygowane

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w pierwotnej hipercholesterolemii i dyslipidemii mieszanej

W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących grupę 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (w tym 1239 pacjentów leczonych dawkami terapeutycznymi pitawastatyny), przy średnim wyjściowym stężeniu LDL-C wynoszącym około 4,8 mmol/l, wykazano, że Livazo powoduje trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B przy jednoczesnym podwyższeniu stężenia HDL-C i Apo-A1. Przy stosowaniu produktu Livazo w dawce 2 mg obserwowano obniżenie stężenia LDL-C o 38-39%, natomiast przy dawce 4 mg redukcja wynosiła 44-45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny zgodny z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS), uzyskując poziom LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), produkt Livazo powodował trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu produktu Livazo 2mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu produktu Livazo 4mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C 4

Badania w populacji geriatrycznej

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 942 pacjentów w wieku ≥65 lat (434 leczonych produktem Livazo w dawkach 1 mg, 2 mg lub 4 mg) z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C uległy redukcji odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3% w zależności od dawki. Około 90% pacjentów osiągnęło cel terapeutyczny według wytycznych EAS. Warto podkreślić, że pomimo stosowania dodatkowych leków przez ponad 80% pacjentów, częstość występowania działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach leczonych, a mniej niż 5% pacjentów musiało przerwać udział w badaniu z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Badania bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥75 lat) wykazały podobne wyniki.⁵

Badania u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub cukrzycą typu 2

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 761 pacjentów (w tym 507 leczonych produktem Livazo 4 mg) z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemią mieszaną i współistniejącą cukrzycą typu 2 (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% pacjentów osiągnęło cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C uległo obniżeniu odpowiednio o 44% i 41%.⁶

Badania długoterminowe

Badania długoterminowe trwające do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią wykazały utrzymującą się skuteczność leku w osiąganiu celu terapeutycznego według EAS poprzez trwałe i stabilne obniżanie stężenia LDL-C. Równocześnie obserwowano ciągły wzrost stężenia HDL-C. W badaniu z udziałem 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C o 42,3%, osiągnięcie celu terapeutycznego według EAS przez 69% pacjentów, wzrost stężenia HDL-C o 5,6%), po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg osiągnięto następujące wyniki: obniżenie stężenia LDL-C o 42,9%, osiągnięcie celu terapeutycznego według EAS przez 74% pacjentów oraz wzrost stężenia HDL-C o 14,3%.⁷

Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (łączny czas leczenia – 5 lat). Badaniem objęto 6582 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych pitawastatyną w dawkach 1, 2 lub 4 mg przez 2 lata. W trakcie 5-letniego okresu obserwacji utrzymywało się zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) od 3. miesiąca do końca badania, natomiast wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Szczególnie istotny wzrost wartości HDL-C odnotowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (<40 mg/dl) – ich poziom HDL-C w osoczu wzrósł o 11,9% po 3 miesiącach, a po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat). Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (8

Wpływ na miażdżycę

W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg z atorwastatyną w dawce 20 mg, stosowanych przez okres 8 lub 12 miesięcy, na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego. Badanie wykazało porównywalną skuteczność obu leków w zmniejszeniu objętości blaszki miażdżycowej o około 17% (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). W obu przypadkach zmniejszenie objętości blaszki było związane z negatywną przebudową naczyń (zmiana objętości z 113,0 do 105,4 mm³). Co istotne, w badaniu nie zaobserwowano wyraźnego związku pomiędzy stopniem obniżenia stężenia LDL-C a zmniejszeniem objętości blaszki, w porównaniu z wynikami badań kontrolowanych placebo.⁹

Należy podkreślić, że dotychczas nie przeprowadzono badań oceniających wpływ pitawastatyny na śmiertelność i chorobowość u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁰

Wpływ na cukrzycę

W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy, którym zalecono zmianę stylu życia, pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej Livazo w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy kontrolnej nie otrzymującej leku. W okresie obserwacji wynoszącym średnio 2,8 lat, stwierdzono rozwój cukrzycy u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej Livazo. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99], co wskazuje na potencjalnie ochronne działanie pitawastatyny w kontekście rozwoju cukrzycy.¹¹

Przeprowadzono również metaanalizę danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średni ważony okres obserwacji wyniósł 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]). Analizą objęto dane od 4815 pacjentów bez cukrzycy, co pozwoliło ocenić wpływ stosowania produktu Livazo na ryzyko wystąpienia cukrzycy. Wyniki wykazały neutralny wpływ terapii – cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz u 0,50% pacjentów otrzymujących Livazo, przy względnym ryzyku 0,70 [95% CI 0,30-1,61]. Warto zauważyć, że tylko 6,5% (103/1579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, pozostali pacjenci byli leczeni innymi statynami, w tym atorwastatyną, prawastatyną i symwastatyną.¹²

Skuteczność i bezpieczeństwo w populacji pediatrycznej

Badanie 12-tygodniowe

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo (NK-104-4.01EU), obejmującym 106 pacjentów pediatrycznych (48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej) w wieku ≥6 lat i <17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, oceniano skuteczność pitawastatyny. Kryterium włączenia było stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku występowania dodatkowych czynników ryzyka. Pacjenci otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Warto podkreślić, że u większości uczestników zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię. Około 41% pacjentów było w wieku od 6 do <10 lat, a około 20%, 9%, 12% i 9% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. Wyniki badania wykazały, że średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4 mg), w porównaniu do zaledwie 1,0% redukcji w grupie placebo.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1mg, 2mg, 4mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do 13

Badanie przedłużone 52-tygodniowe

W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z oceną bezpieczeństwa (NK-104-4.02EU), obejmującym 113 pacjentów pediatrycznych (55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), w tym 87 pacjentów z wcześniejszego 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, zastosowano elastyczne dawkowanie pitawastatyny. Wszyscy pacjenci w wieku ≥6 lat i <17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka rozpoczęli leczenie od dawki 1 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 2 mg i 4 mg w celu osiągnięcia optymalnego celu terapeutycznego – stężenia LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l), w oparciu o wartości LDL-C w 4. i 8. tygodniu leczenia. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do <10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n=103) dawkę dobową pitawastatyny zwiększono do 4 mg.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2mg i 4mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do 14

Po 52 tygodniach leczenia średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8%. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalny docelowy poziom LDL-C według Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA) <130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) uzyskało optymalny poziom LDL-C według AHA <110 mg/dl. Redukcja średniego poziomu LDL-C po 52 tygodniach wynosiła: 40,2% u pacjentów w wieku od ≥6 do <10 lat (n=42), 36,7% u pacjentów w wieku ≥10 do <16 lat (n=61) oraz 34,5% u pacjentów w wieku od ≥16 do <17 lat (n=9). Płeć pacjenta nie miała wpływu na odpowiedź na leczenie. Dodatkowo, po 52 tygodniach terapii, średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) o 7,6%.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do 15

Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.¹⁶

Skuteczność u pacjentów zakażonych wirusem HIV

Skuteczność pitawastatyny, podobnie jak innych statyn, jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia, w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonymi HIV.¹⁷

W badaniu INTREPID uczestniczyło 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (po 126 w każdym ramieniu leczenia). Po 4-tygodniowej fazie wypłukiwania/wprowadzania diety, pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu badania.¹⁸

Wyniki wykazały, że stężenie LDL-C w surowicy na czczo zmniejszyło się o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną odpowiednio po 12 i 52 tygodniach, natomiast w grupie leczonej prawastatyną redukcja wyniosła 21% i 20% po 12 i 52 tygodniach. Średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów wyniosła -9,8% (p<0,0001) w 12. tygodniu oraz -8,4% (p=0,0007) w 52. tygodniu. Stwierdzono również istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych, obejmujących TC, nie-HDL-C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P 19

W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 >200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący >0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, przy braku istotnych statystycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia. ^{200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.”>20}