Właściwości farmakodynamiczne leku Livazo

Pitawastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Livazo, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A08). Lek ten wykazuje szereg właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego skuteczność w leczeniu zaburzeń lipidowych i chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania pitawastatyny jest kompetytywne hamowanie reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość biosyntezy cholesterolu w organizmie. Dzięki temu substancja czynna skutecznie hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie. Konsekwencją tego działania jest podwyższenie ekspresji receptorów LDL w hepatocytach, co prowadzi do zwiększonego wychwytu krążących lipoprotein LDL z krwi. Efektem końcowym jest obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie skutkuje także obniżeniem wydzielania lipoprotein VLDL do krwi, czego efektem jest równoczesne obniżenie stężenia trójglicerydów (TG) w osoczu.²

Działanie farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Livazo wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy pacjentów. Przede wszystkim obniża podwyższone stężenie LDL-C, cholesterolu całkowitego oraz trójglicerydów. Jednocześnie podwyższa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C), wywierając korzystny wpływ na ogólny profil lipidowy. Dodatkowo obniża stężenie apolipoproteiny B (Apo-B) i powoduje wzrost stężenia apolipoproteiny A1 (Apo-A1) w różnym stopniu, w zależności od dawki. Poza bezpośrednim wpływem na poszczególne frakcje lipidowe, lek obniża również stężenie cholesterolu nie-HDL-C oraz poprawia proporcje TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1, co ma istotne znaczenie dla oceny ryzyka sercowo-naczyniowego.³

Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią wykazuje zależność liniową, co przedstawiono w poniższej tabeli:

*niekorygowane; wartości przedstawiają skorygowaną średnią procentową zmianę od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania skuteczności w hipercholesterolemii

W kontrolowanych badaniach klinicznych, obejmujących 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (w tym 1239 pacjentów leczonych dawką leczniczą pitawastatyny), przy średnim początkowym stężeniu LDL-C około 4,8 mmol/l, produkt Livazo wykazał trwałe i konsekwentne działanie hipolipemizujące. Obserwowano obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B przy jednoczesnym podwyższeniu stężenia HDL-C i Apo-A1. Dodatkowo odnotowano korzystne zmiany wartości stosunków TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1. U pacjentów otrzymujących Livazo w dawce 2 mg stwierdzono obniżenie stężenia LDL-C o 38-39%, natomiast przy stosowaniu dawki 4 mg efekt ten wynosił 44-45%. Co ważne, większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS), uzyskując poziom LDL-C poniżej 3 mmol/l.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kontrolowanych badaniach klinicznych, do których włączono grupę 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, spośród których 1239 pacjentów leczono dawką leczniczą pitawastatyny (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,8 mmol/l), produkt Livazo powodował trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1. Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu produktu Livazo 2mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu produktu Livazo 4mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C 5

Skuteczność u osób starszych

W badaniu przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥65 lat z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), dawkowanie produktu Livazo 1 mg, 2 mg lub 4 mg spowodowało zmniejszenie wartości LDL-C odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%. Aż około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS. Istotne jest, że pomimo faktu iż ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach, a mniej niż 5% pacjentów musiało przerwać udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Analizy bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) dały porównywalne wyniki, co potwierdza przydatność leku u pacjentów geriatrycznych.⁶

Skuteczność u pacjentów z czynnikami ryzyka i cukrzycą typu 2

Badanie obejmujące 761 pacjentów (w tym 507 leczonych produktem Livazo 4 mg) z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemią mieszaną i współistniejącą cukrzycą typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), wykazało, że około 80% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach stężenie LDL-C obniżyło się odpowiednio o 44% i 41%, co potwierdza skuteczność leku również w populacjach wysokiego ryzyka.⁷

Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo

Długoterminowe badania trwające do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią potwierdziły trwałe i stabilne obniżanie stężeń LDL-C, pozwalające osiągnąć cel terapeutyczny według EAS. Jednocześnie obserwowano ciągły wzrost stężenia HDL-C. W badaniu przeprowadzonym u 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (z wyjściowym obniżeniem stężenia LDL-C o 42,3%, osiągnięciem celu terapeutycznego według EAS u 69% pacjentów i podniesieniem stężenia HDL-C o 5,6%), po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg uzyskano dalszą poprawę parametrów lipidowych: obniżenie stężenia LDL-C o 42,9%, osiągnięcie celu terapeutycznego według EAS u 74% pacjentów oraz podwyższenie stężenia HDL-C o 14,3%.⁸

Japońskie badanie obserwacyjne LIVES-01, początkowo zaplanowane na 2 lata, zostało przedłużone o kolejne 3 lata, co dało całkowity czas obserwacji wynoszący 5 lat. Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4 mg. Podczas 5-letniego okresu badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się stale od 3. miesiąca do końca badania. Wartości HDL-C wykazywały stopniowy wzrost z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Szczególnie wyraźny wzrost stężenia HDL-C obserwowano u pacjentów z wyjściowo niższą wartością HDL-C (<40 mg/dl) – u tych osób stężenie w osoczu wzrosło o 11,9% już po 3 miesiącach, a po 5 latach odnotowano wzrost aż o 28,9%.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dwuletnie badanie obserwacyjne prowadzone w Japonii (LIVES-01, patrz punkt 4.8), zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat). Do badania włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią, leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4mg przez 2 lata. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (9

Wpływ na miażdżycę

W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg lub atorwastatyną w dawce 20 mg przez okres 8-12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego (IVUS). Wyniki wykazały zmniejszenie objętości blaszki o około 17% dla obydwu schematów leczenia: o 16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz o 18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny. Stwierdzono więc porównywalną skuteczność obu statyn. W obydwu przypadkach zmniejszenie blaszki miażdżycowej wiązało się z negatywną przebudową naczyń (redukcja objętości z 113,0 do 105,4 mm³). Co ciekawe, nie zaobserwowano istotnego związku między zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki miażdżycowej, w przeciwieństwie do wyników badań kontrolowanych placebo.¹⁰

Należy podkreślić, że dotychczas nie oceniono jeszcze pozytywnego wpływu pitawastatyny na śmiertelność i chorobowość w badaniach klinicznych.¹¹

Wpływ na cukrzycę

Przeprowadzono otwarte, prospektywne, kontrolowane badanie kliniczne z udziałem 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy, którym zalecono zmianę stylu życia. Uczestników randomizowano do grupy otrzymującej produkt Livazo w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy kontrolnej bez leku. W okresie obserwacji wynoszącym 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Livazo. Obliczony współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99], co wskazuje na potencjalnie ochronne działanie leku w kontekście rozwoju cukrzycy.¹²

Dodatkowo przeprowadzono metaanalizę danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni), obejmujących 4815 pacjentów niechorujących na cukrzycę. Wyniki wykazały neutralny wpływ stosowania produktu Livazo na ryzyko wystąpienia cukrzycy – schorzenie to wystąpiło u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz zaledwie u 0,50% pacjentów otrzymujących produkt Livazo, co daje względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]. W grupie kontrolnej 6,5% pacjentów (103/1579) otrzymywało placebo, natomiast pozostali byli leczeni innymi statynami, w tym atorwastatyną, prawastatyną i symwastatyną.¹³

Stosowanie w pediatrii

Skuteczność i bezpieczeństwo pitawastatyny u dzieci i młodzieży oceniono w kilku badaniach klinicznych. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo NK-104-4.01EU, obejmującym 106 pacjentów pediatrycznych (48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej) w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, uczestnicy otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. U większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, przy czym około 41% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat. Pozostali uczestnicy znajdowali się w różnych fazach dojrzewania według skali Tannera: II (20%), III (9%), IV (12%) i V (9%). W wyniku leczenia średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4 mg), w porównaniu do zaledwie 1,0% dla placebo.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1mg, 2mg, 4mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do 14

Następnie przeprowadzono 52-tygodniowe otwarte przedłużenie badania z oceną bezpieczeństwa NK-104-4.02EU, obejmujące 113 pacjentów pediatrycznych (w tym 87 z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo). Wszyscy uczestnicy rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia dawki do 2 mg i 4 mg dla osiągnięcia optymalnego celu terapeutycznego (stężenie LDL-C < 110 mg/dl lub 2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i 8. Około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a pozostali znajdowali się w różnych fazach dojrzewania według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dawkę pitawastatyny zwiększono ostatecznie do 4 mg na dobę. Po 52 tygodniach leczenia średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8%. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C według American Heart Association (AHA) < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C według AHA < 110 mg/dl.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2mg i 4mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) w oparciu o wartości LDL-C w tygodniu 4. i tygodniu 8. Przy włączeniu do badania około 37% pacjentów było w wieku od 6 do < 10 lat, a około 22%, 11%, 12% i 13% stanowili pacjenci odpowiednio w fazie dojrzewania II, III, IV i V według skali Tannera. U większości pacjentów (n = 103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4mg. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA 15

Analizując wyniki w poszczególnych grupach wiekowych, redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym po 52 tygodniach wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do < 17 lat (n = 9). Nie stwierdzono, aby płeć pacjentów miała istotny wpływ na odpowiedź na leczenie. Dodatkowo, po 52 tygodniach obserwowano zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 29,5% oraz obniżenie średniego stężenia trójglicerydów (TG) o 7,6%.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do 16

Warto zaznaczyć, że Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz leczenia dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.¹⁷

Pacjenci zakażeni HIV

U pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia, skuteczność pitawastatyny (podobnie jak innych statyn) w obniżaniu stężenia LDL-C jest zmniejszona w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonymi HIV.¹⁸

W badaniu INTREPID uczestniczyło łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (po 126 osób w każdym ramieniu leczenia). Po 4-tygodniowej fazie wypłukiwania/wprowadzania diety, pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Ocenę pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności przeprowadzono w 12. tygodniu badania. Stężenie LDL-C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną po 12 i 52 tygodniach. Średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów wyniosła -9,8% (P < 0,0001) w 12. tygodniu oraz -8,4% (P = 0,0007) w 52. tygodniu.<sup data-drug="Livazo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu INTREPID łącznie 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n=126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/wprowadzania diety, a następnie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu. Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P 19

Dodatkowo stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności, obejmujących TC, nie-HDL-C i Apo-B. We wszystkich tych parametrach większe zmniejszenie obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną. Co ważne, podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani nieoczekiwanych działań niepożądanych.²⁰

W 52. tygodniu badania zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 > 200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący > 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną. Nie wykazano jednak istotnych statystycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania pitawastatyny u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe. ^{200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.”>21}