Właściwości farmakokinetyczne
Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT 20 mg + 10 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: lizynopryl (inhibitor konwertazy angiotensyny – ACE) oraz amlodypinę (bloker kanałów wapniowych). Dostępny jest w trzech wariantach dawkowania: 10 mg+5 mg, 20 mg+10 mg oraz 20 mg+5 mg w postaci tabletek. Właściwości farmakokinetyczne obu składników wykazują specyficzne cechy, które wpływają na efektywność kliniczną produktu.¹

Właściwości farmakokinetyczne lizynoprylu

Wchłanianie lizynoprylu

Lizynopryl po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu około 7 godzin. U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano tendencję do niewielkiego wydłużenia czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia. Średnie wchłanianie lizynoprylu, określone na podstawie zawartości w moczu, wynosi około 25%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie 6-60% dla badanego zakresu dawek (5-80 mg). Pokarm nie wpływa na wchłanianie lizynoprylu.²

U pacjentów z niewydolnością serca całkowita dostępność biologiczna lizynoprylu jest zmniejszona o około 16% w porównaniu z osobami zdrowymi.³

Dystrybucja lizynoprylu

Lizynopryl nie wiąże się znacząco z białkami surowicy, poza krążącym enzymem konwertującym angiotensynę (ACE). Badania na szczurach pokazały, że lizynopryl słabo przenika przez barierę krew-mózg, co może tłumaczyć jego ograniczone działanie na ośrodkowy układ nerwowy.⁴

Metabolizm i eliminacja lizynoprylu

Lizynopryl nie podlega procesom metabolicznym w organizmie i jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Przy wielokrotnym dawkowaniu efektywny okres półtrwania w stanie kumulacji wynosi 12,6 godziny. Klirens lizynoprylu u osób zdrowych wynosi około 50 ml/min. Charakterystyczną cechą wykresu stężenia w surowicy jest przedłużona faza końcowa, która nie przyczynia się do kumulacji leku. Faza ta prawdopodobnie odzwierciedla ulegające wysyceniu wiązanie z ACE i nie jest proporcjonalna do dawki.⁵

Farmakokinetyka lizynoprylu w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby: U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się zmniejszone wchłanianie lizynoprylu (około 30% na podstawie zawartości w moczu), ale zwiększoną ekspozycję (około 50%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Jest to spowodowane zmniejszeniem klirensu leku.⁶

Zaburzenia czynności nerek: Ponieważ lizynopryl jest eliminowany głównie przez nerki, zaburzenia ich czynności wpływają na jego farmakokinetykę. Jednak klinicznie istotne zmiany obserwuje się dopiero przy współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR) poniżej 30 ml/min. W przypadku łagodnych do umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) średnia wartość AUC zwiększa się jedynie o 13%. Natomiast przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) obserwuje się 4,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUC.⁷

Lizynopryl może być usuwany podczas dializy. Podczas 4-godzinnej hemodializy stężenie lizynoprylu w osoczu zmniejsza się średnio o 60%, a klirens dializacyjny wynosi od 40 do 55 ml/min.⁸

Niewydolność serca: Pacjenci z niewydolnością serca mają zwiększoną ekspozycję na lizynopryl w porównaniu z osobami zdrowymi (zwiększenie AUC średnio o 125%). Jednocześnie wchłanianie leku jest zmniejszone o około 16%.⁹

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny lizynoprylu badano u 29 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym i GFR powyżej 30 ml/min/1,73m². Po podaniu dawek 0,1-0,2 mg/kg maksymalne stężenie lizynoprylu w osoczu w stanie stacjonarnym występowało w ciągu 6 godzin. Stopień wchłaniania określony na podstawie odzysku substancji czynnej z moczu wyniósł 28%. Zarówno te wartości, jak i parametry AUC oraz Cmax były zbliżone do wartości uzyskiwanych u dorosłych.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku występuje zwiększone stężenie lizynoprylu we krwi oraz większe wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (zwiększenie o około 60%) w porównaniu z osobami młodszymi.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po 6-12 godzinach. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64-80%. Podobnie jak w przypadku lizynoprylu, pokarm nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.¹²

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek pozanaczyniowych. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.¹³

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co uzasadnia jej dawkowanie raz na dobę. Lek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% amlodypiny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, natomiast tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.¹⁴

Farmakokinetyka amlodypiny w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby: Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem AUC o około 40-60%.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku: Maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu występuje u osób starszych w podobnym czasie jak u pacjentów młodszych. Jednak u osób w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶

Niewydolność serca: U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wartość AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji amlodypiny wzrastają odpowiednio do wieku pacjentów.¹⁷

Farmakokinetyka amlodypiny u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne obejmujące 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym. Badanie wykazało różnice w klirensie doustnym (CL/F) w zależności od wieku i płci:

• U dzieci w wieku 6-12 lat: 22,5 l/h (płeć męska) i 16,4 l/h (płeć żeńska)
• U młodzieży w wieku 13-17 lat: 27,4 l/h (płeć męska) i 21,3 l/h (płeć żeńska)

Zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w ekspozycji na lek. Dane dotyczące dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹⁸

Farmakokinetyka produktu złożonego

Między lizynoprylem a amlodypiną nie obserwuje się interakcji farmakokinetycznych. Parametry farmakokinetyczne produktu złożonego Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT (AUC, Cmax, tmax, okres półtrwania) nie różnią się od parametrów uzyskiwanych podczas podawania poszczególnych substancji czynnych osobno. Podobnie jak w przypadku pojedynczych składników, spożycie posiłku nie wpływa na wchłanianie produktu złożonego z przewodu pokarmowego.¹⁹