Właściwości farmakodynamiczne leku

Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT jest produktem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: lizynopryl i amlodypinę. Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory ACE i antagoniści kanału wapniowego (kod ATC: C09BB03). Produkt łączy mechanizmy działania obu substancji aktywnych, co przekłada się na jego skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego i korzystne działanie kardioprotekcyjne.¹

Lizynopryl – mechanizm działania

Lizynopryl jest inhibitorem peptydylo-dipeptydazy. Jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – peptydu o silnym działaniu naczyniozwężającym. Zahamowanie tego procesu prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, co skutkuje osłabieniem jej działania obkurczającego naczynia krwionośne. Dodatkowo lizynopryl zmniejsza wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy, co może skutkować zwiększeniem stężenia potasu w surowicy.²

Hipotensyjne działanie lizynoprylu wiąże się głównie z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednakże lek wykazuje działanie obniżające ciśnienie tętnicze również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym. Warto zauważyć, że ACE jest identyczny z kininazą II – enzymem odpowiedzialnym za rozkład bradykininy. W związku z tym, hamowanie ACE powoduje również zwiększenie stężenia bradykininy, która jest silnym peptydem rozszerzającym naczynia. Wpływ zwiększonego stężenia bradykininy na efekt terapeutyczny lizynoprylu wymaga dalszych badań.³

Lizynopryl – skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna lizynoprylu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, obejmujących pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca oraz po zawale mięśnia sercowego.

W badaniu z udziałem 3164 pacjentów z niewydolnością serca i medianą okresu obserwacji wynoszącą 46 miesięcy wykazano, że stosowanie dużej dawki lizynoprylu (32,5 mg lub 35 mg raz na dobę) w porównaniu z małą dawką (2,5 mg lub 5 mg raz na dobę) prowadziło do zmniejszenia ryzyka złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z dowolnej przyczyny i hospitalizację z dowolnej przyczyny o 12% (p=0,002). Dodatkowo odnotowano zmniejszenie ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny i hospitalizacji związanej z układem sercowo-naczyniowym o 8% (p=0,036). Zaobserwowano również tendencję do zmniejszenia ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (8%; p=0,128) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (10%; p=0,073). W analizie post-hoc wykazano 24% redukcję liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca (p=0,002) u pacjentów przyjmujących dużą dawkę lizynoprylu w porównaniu z pacjentami leczonymi małą dawką.⁴

Korzyści dotyczące objawów klinicznych były podobne u pacjentów leczonych dużą i małą dawką lizynoprylu. Profile zdarzeń niepożądanych w obu grupach dawkowych były zbliżone. Przewidywalne zdarzenia niepożądane związane z blokowaniem ACE, takie jak niedociśnienie tętnicze lub zaburzenia czynności nerek, były stosunkowo łatwe do opanowania i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Co ciekawe, kaszel – typowe działanie niepożądane inhibitorów ACE – występował rzadziej u pacjentów przyjmujących dużą dawkę lizynoprylu w porównaniu z pacjentami leczonymi małą dawką.⁵

W badaniu GISSI-3, wykorzystującym układ czynnikowy 2 x 2, oceniano działanie lizynoprylu i triazotanu glicerolu podawanych w monoterapii lub w skojarzeniu przez 6 tygodni u 19 394 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (lek podawano w ciągu 24 godzin od wystąpienia zawału). Lizynopryl powodował statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmiertelności o 11% w porównaniu z grupą kontrolną (2p=0,03). Triazotan glicerolu nie wykazał znaczącego zmniejszenia ryzyka, natomiast leczenie skojarzone lizynoprylem i triazotanem glicerolu prowadziło do znacznego zmniejszenia ryzyka śmiertelności o 17% względem grupy kontrolnej (2p=0,02).⁶

Szczególne korzyści zaobserwowano w podgrupach wysokiego ryzyka – u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) oraz u kobiet. W tych grupach stwierdzono znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego obejmującego śmiertelność i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach wykazano również znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów oraz podgrup wysokiego ryzyka leczonych lizynoprylem lub kombinacją lizynoprylu i triazotanu glicerolu przez 6 tygodni, co sugeruje profilaktyczne działanie lizynoprylu. Warto zauważyć, że podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, leczenie lizynoprylem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym wzrostem śmiertelności.^{70 lat) oraz kobiet, zdefiniowanych uprzednio jako pacjenci narażeni na duże ryzyko śmiertelności, obserwowano znaczną korzyść w odniesieniu do złożonego punktu końcowego, który stanowiły śmiertelność i zaburzenia czynności serca. Po 6 miesiącach wykazano również znaczne korzyści w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dla wszystkich pacjentów, jak również podgrup dużego ryzyka u osób leczonych lizynoprylem lub lizynoprylem i triazotanem glicerolu przez 6 tygodni, co wskazuje na profilaktyczne działanie lizynoprylu. Jak w przypadku każdego leku rozszerzającego naczynia, leczenie lizynoprylem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania niedociśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek, jednak nie wiązało się to z proporcjonalnym zwiększeniem śmiertelności.”>7}

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównywano lizynopryl z antagonistą kanału wapniowego u 335 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 z początkową nefropatią cechującą się mikroalbuminurią. Lizynopryl podawany w dawce 10-20 mg na dobę przez 12 miesięcy powodował zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 13/10 mmHg oraz szybkości wydalania albuminy z moczem o 40%. W porównaniu z antagonistą kanału wapniowego, który powodował podobne obniżenie ciśnienia tętniczego, lizynopryl wykazał znacznie większą redukcję szybkości wydalania albuminy z moczem. Sugeruje to, że hamowanie ACE przez lizynopryl powoduje zmniejszenie mikroalbuminurii nie tylko poprzez efekt hipotensyjny, ale również poprzez bezpośrednie działanie na tkankę nerek.⁸

Istotne jest również, że leczenie lizynoprylem nie wpływa na kontrolę glikemii, co udowodniono poprzez brak znaczącego wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).⁹

Skojarzone leczenie lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącym uszkodzeniem narządów. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁰

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe ani na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Liczba zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu była większa w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Również istotne działania niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i niewydolność nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.¹²

Lizynopryl w populacji pediatrycznej

W badaniu klinicznym z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym oceniano skuteczność lizynoprylu. Pacjenci o masie ciała poniżej 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę, natomiast pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę. Po 2 tygodniach leczenia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, wykazując trwałą skuteczność przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg.¹³

Działanie hipotensyjne zostało potwierdzone w fazie odstawienia leku, w której wartość ciśnienia rozkurczowego zwiększyła się o około 9 mmHg u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej placebo w porównaniu z pacjentami kontynuującymi leczenie średnimi i dużymi dawkami lizynoprylu. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu było spójne w różnych podgrupach demograficznych, niezależnie od wieku, skali dojrzewania wg Tannera, płci i rasy.¹⁴

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest antagonistą kanału wapniowego należącym do grupy dihydropirydyny. Działa jako powolny inhibitor kanału wapniowego (antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.¹⁵

Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Mechanizm korzystnego działania w dusznicy bolesnej nie jest w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejsza całkowite obciążenie niedokrwienne na dwa sposoby:¹⁶

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, co prowadzi do obniżenia całkowitego oporu obwodowego (afterload). Przy niezmienionej częstości skurczów serca, zmniejszenie obciążenia mięśnia sercowego skutkuje zmniejszeniem zużycia energii i zapotrzebowania na tlen.¹⁷
2. Amlodypina prawdopodobnie rozszerza główne tętnice i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach prawidłowo ukrwionych, jak i w obszarach niedokrwienia. To rozszerzenie naczyń wieńcowych zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (angina Prinzmetala, czyli dławica odmienna).¹⁸

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie amlodypiny raz na dobę prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez całą dobę. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia tętniczego.¹⁹

U pacjentów z dusznicą bolesną podawanie amlodypiny w pojedynczej dawce dobowej wydłuża całkowity czas wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia napadu dusznicy oraz czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm. Dodatkowo zmniejsza się częstość występowania napadów dusznicy oraz konieczność stosowania tabletek nitrogliceryny.²⁰

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnych efektów metabolicznych oraz brak wpływu na profil lipidowy osocza. Lek jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.²¹

Amlodypina – skuteczność kliniczna

Niewydolność serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z próbami wysiłkowymi przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego ocenianego na podstawie zdolności do wykonywania wysiłku fizycznego, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.²²

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) przeprowadzonym u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że dodanie amlodypiny nie zwiększa umieralności ani łącznej umieralności i chorobowości.²³

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) oceniano stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA, bez objawów klinicznych ani wyników diagnostycznych wskazujących na niedokrwienną chorobę serca, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. Wykazano, że amlodypina nie miała wpływu na ogólną śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów stosowanie amlodypiny wiązało się jednak ze zwiększoną liczbą zgłoszeń przypadków obrzęku płuc.²⁴

Badanie ALLHAT

W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym ALLHAT (Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów w celu zapobiegania występowaniu zawałów mięśnia sercowego) porównywano nowe metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leki pierwszego rzutu z tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁵

Do badania zrandomizowano 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Uczestnicy badania mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka choroby wieńcowej:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa związana z miażdżycą tętnic (ogółem 51,5%)
• cukrzyca typu 2 (36,1%)
• stężenie HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory zdiagnozowany na podstawie badania elektrokardiograficznego lub echokardiograficznego (20,9%)
• palenie papierosów (21,9%)

^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa związana z miażdżycą tętnic (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie HDL-C 26}

Pierwotnym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania pierwotnego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlortalidonem (RR 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p=0,65).²⁷

Spośród drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p<0,001). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w śmiertelności ogólnej (bez względu na przyczynę) pomiędzy grupami leczonymi amlodypiną i chlortalidonem (RR 0,96; 95% CI: 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród drugorzędowych punktów końcowych badania częstość występowania niewydolności serca (część złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była znacząco większa u pacjentów w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38; 95% CI: 1,25-1,52; p 28

Amlodypina w populacji pediatrycznej

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat, przeważnie z wtórnym nadciśnieniem tętniczym, porównano amlodypinę w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny zmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy efektem hipotensyjnym obu dawek nie była jednak statystycznie istotna.²⁹

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny dzieci. Nie określono również długotrwałego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych po osiągnięciu dorosłości.³⁰