Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT 20 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W przypadku produktu leczniczego Lisinopril/Amlodipine Alkaloid-INT nie przeprowadzono specyficznych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania skojarzenia lizynoprylu i amlodypiny. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą wyłącznie poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego, które zostały szczegółowo scharakteryzowane poniżej.¹

Lizynopryl – dane przedkliniczne

Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania lizynoprylu.²

Istotne jest jednak, że badania wykazały, iż inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), rozpatrywane jako grupa leków, mogą wywierać szkodliwy wpływ na późną fazę rozwoju płodu. Obserwowano następujące działania niepożądane:³

• Obumarcie płodu – w badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano zwiększoną śmiertelność płodów
• Wady wrodzone – szczególnie dotyczące struktur czaszkowych
• Toksyczny wpływ na płód – objawiający się różnymi zaburzeniami rozwojowymi
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu – prowadzące do zmniejszenia masy urodzeniowej
• Przetrwały przewód tętniczy – brak fizjologicznego zamknięcia przewodu tętniczego po urodzeniu

Mechanizm tych zaburzeń uznaje się za złożony i wynikający z dwóch podstawowych czynników:⁴

1. Bezpośredni wpływ inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna-aldosteron płodu
2. Niedokrwienie spowodowane:
   • Niedociśnieniem tętniczym u matki
   • Zmniejszonym przepływem krwi między łożyskiem a płodem
   • Ograniczonym zaopatrzeniem płodu w tlen
   • Ograniczonym dostarczaniem składników odżywczych do płodu

Amlodypina – toksyczny wpływ na płodność

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały następujące efekty po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁵

• Opóźnienie porodu – wydłużenie okresu ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – zwiększony czas akcji porodowej
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – zwiększona śmiertelność noworodków

Amlodypina – zaburzenia płodności

W badaniach nad wpływem amlodypiny na płodność zaobserwowano:⁶

Brak wpływu na płodność szczurów po podawaniu amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg/dobę (dawka 8-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W badaniu samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parowaniem.⁷

Natomiast w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – rakotwórczość i mutageneza

W badaniach rakotwórczości prowadzonych przez dwa lata na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w diecie w stężeniach zapewniających dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazano potencjału rakotwórczego.⁹

Największa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁰

W badaniach mutagenności nie wykazano działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹¹

*Przeliczenia dokonano w oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.¹²