Właściwości farmakodynamiczne
Letybo 50 j.

Właściwości farmakodynamiczne leku Letybo

Letybo to produkt leczniczy zawierający 50 jednostek toksyny botulinowej typu A wytwarzanej przez Clostridium botulinum, dostępny w postaci białego proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Po rekonstytucji każde 0,1 ml roztworu zawiera 4 jednostki substancji czynnej. Pod względem farmakoterapeutycznym Letybo należy do grupy produktów zwiotczających mięśnie działających obwodowo (kod ATC: M03AX01).¹

Mechanizm działania

Neurotoksyna Clostridium botulinum typu A wykazuje działanie poprzez obwodowe hamowanie uwalniania acetylocholiny, kluczowego neuroprzekaźnika, na presynaptycznych zakończeniach cholinergicznych nerwów w połączeniach nerwowo-mięśniowych. Mechanizm ten opiera się na rozszczepianiu białka SNAP-25, odgrywającego istotną rolę w procesie przyłączania i uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków zlokalizowanych wewnątrz zakończeń nerwowych. Efektem końcowym tego działania jest odnerwienie i porażenie wiotkie mięśni.²

Po wstrzyknięciu toksyna początkowo wiąże się z wysokim powinowactwem ze swoistymi receptorami na powierzchni komórki. Następnie przenika przez błonę plazmatyczną w mechanizmie endocytozy zależnej od receptorów, po czym jest uwalniana do cytozolu, gdzie następuje postępujące zahamowanie uwalniania acetylocholiny. Objawy kliniczne są zauważalne w ciągu 2-3 dni po wstrzyknięciu, natomiast maksymalny efekt terapeutyczny obserwuje się w ciągu czterech tygodni. Pełna funkcja mięśni powraca zwykle po 3-4 miesiącach od wstrzyknięcia, kiedy to zakończenia nerwowe odrastają i ponownie łączą się z płytką nerwowo-mięśniową.³

Dane kliniczne – skuteczność

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Letybo zostały ocenione w trzech głównych badaniach klinicznych fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: BLESS I, BLESS II i BLESS III. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 955 pacjentów, którzy otrzymali jednorazowy zabieg z zastosowaniem produktu Letybo, oraz 317 pacjentów, którzy otrzymali jednorazowy zabieg z zastosowaniem placebo. Ponadto, dostępne są dane dotyczące 854 pacjentów, którzy otrzymali produkt Letybo w niezaślepionej części stanowiącej przedłużenie badań BLESS I i II, obejmującej od jednego do trzech kolejnych zabiegów. Uzupełniające dane dotyczące zmarszczek gładzizny czołowej pochodzą z programu klinicznego obejmującego badanie fazy III (HG-11-01) z udziałem 137 pacjentów oraz badanie po wprowadzeniu produktu do obrotu (HG-13-02) z udziałem 815 pacjentów.⁴

W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III u wszystkich pacjentów występowały w punkcie wyjściowym zmarszczki gładzizny czołowej widoczne przy pełnym zmarszczeniu brwi o nasileniu umiarkowanym (27% pacjentów) lub głębokim (73% pacjentów). Zastosowanie produktu Letybo w dawce 20 jednostek przyczyniło się do znaczącej redukcji głębokości zmarszczek gładzizny czołowej widocznych przy pełnym zmarszczeniu brwi, co oceniano za pomocą czteropunktowej skali oceny stopnia nasilenia zmarszczek na twarzy (ang. facial wrinkle scale, FWS), zarówno przez badacza, jak i pacjenta.⁵

Stwierdzono statystycznie istotny odsetek odpowiedzi świadczących o skuteczności produktu Letybo przy zastosowaniu punktu końcowego w postaci 2-punktowej poprawy w skali FWS. Wysoki odsetek odpowiedzi świadczący o skuteczności produktu obserwowano również przy zastosowaniu definicji istotnej klinicznie odpowiedzi, polegającej na uzyskaniu wyniku w skali FWS wynoszącego 0 lub 1 (brak zmarszczek lub delikatne zmarszczki) w ocenie badacza w tygodniu 4.⁶

Wyniki skuteczności w badaniach klinicznych

*wartość p < 0,001 w teście Cochrana-Mantela-Haenszela mającym na celu ocenę różnic pomiędzy Letybo a placebo; N: liczba zrandomizowanych pacjentów, n: liczba pacjentów, u których stwierdzono odpowiedź<sup data-drug="Letybo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="*wartość p 7

W ocenie badacza u łącznie 38,3% pacjentów, którzy otrzymali produkt Letybo, uzyskano trzypunktową poprawę redukcji głębokości zmarszczek, od głębokich zmarszczek (stopień 3 wg FWS) w punkcie wyjściowym do braku zmarszczek (stopień 0 wg FWS) w tygodniu 4.⁸

Dynamika działania leku charakteryzuje się początkiem poprawy redukcji głębokości zmarszczek gładzizny czołowej (obniżenie wyniku w skali FWS ≥ 2 punkty przy pełnym zmarszczeniu brwi w ocenie zarówno badacza, jak i pacjenta) już po tygodniu od wstrzyknięcia, z osiągnięciem maksymalnego efektu w drugim tygodniu po wstrzyknięciu. Efekt terapeutyczny utrzymuje się od 12 do 16 tygodni.⁹

Dane dotyczące bezpieczeństwa

W trakcie leczenia z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby w badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III odnotowano działania niepożądane w czasie leczenia u 33 (3,5%) pacjentów, które oceniono jako co najmniej możliwie związane ze stosowaniem produktu Letybo. W grupie placebo działania niepożądane w czasie leczenia wystąpiły u 8 (2,5%) pacjentów. W okresie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby działania niepożądane w czasie leczenia wystąpiły u 46 (5,4%) pacjentów otrzymujących Letybo (podczas maksymalnie trzech cykli leczenia). Co istotne, żadne z obserwowanych działań niepożądanych nie zostało uznane za ciężkie. Wyniki były spójne z rezultatami uzupełniającego badania fazy III HG-11-01 dotyczącego zmarszczek gładzizny czołowej.¹⁰

Immunogenność

W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III prowadzono ocenę tworzenia się przeciwciał przed każdym zabiegiem, 4 tygodnie po każdym zabiegu oraz podczas ostatniej wizyty w ramach badania. Po podaniu produktu Letybo u żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał neutralizujących.¹¹

Dane post-marketingowe

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu Letybo do obrotu, w tym dane z badania dotyczącego zmarszczek gładzizny czołowej prowadzonego po wprowadzeniu produktu do obrotu z udziałem 815 pacjentów (HG-13-02), wykazują spójność z wynikami zgromadzonymi w badaniach klinicznych.¹²

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach BLESS I, BLESS II i BLESS III łącznie 152 z 1272 pacjentów (11,91%) było w wieku 65 lat lub starszych w momencie badań przesiewowych. Żaden z pacjentów nie przekroczył 75 roku życia. W zbiorczej analizie tych badań łączny odsetek pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w tygodniu 4 (główny punkt końcowy) wśród pacjentów otrzymujących Letybo był niższy u osób w wieku 65 lat lub starszych (46/118; 39,0%) niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (450/839; 53,6%). W zbiorczej analizie trzech badań nie stwierdzono znaczących różnic w łącznym odsetku pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane w czasie leczenia uznane za związane z prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby leczeniem Letybo. Odsetek ten wynosił 3,7% u pacjentów w wieku poniżej 65 lat oraz 1,7% u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, przy czym uwzględniano zarówno działania niepożądane w czasie leczenia związane z lekiem, jak i te związane z procedurą wstrzykiwania.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego Letybo we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu zmarszczek indukowanych przez ruch mięśni.¹⁴